Oncologia per Professioni Sanitarie

Tumori della mammella

Anatomia della mammella

È presente solo nei mammiferi; costituita da un insieme di ghiandole e tessuto adiposo situato tra la pelle e la parete del torace. Presenta 15-18 lobi ognuno dei quali si diparte in più lobuli deputati alla produzione del latte: esiste poi un dotto galattoforo principale che si apre nel capezzolo. Ogni dotto principale si suddivide in dotti di calibro progressivamente inferiore fino all'unità funzionale di base, che è l'unità dottotubulare terminale. Le mammelle non sono mai perfettamente uguali tra di loro; inoltre, si modificano durante le varie fasi del ciclo risultando a volte “nodose” proprio prima della mestruazione per il bombardamento ormonale che ne modifica la struttura. Al di sotto della cute il tessuto della ghiandola mammaria si estende fino al cavo ascellare dove troviamo un gruppo numeroso di linfonodi. Altri linfonodi importanti sono sotto lo sterno e dietro la clavicola.

Sistema linfatico

Il cancro alla mammella metastatizza principalmente per via linfatica. Il sistema linfatico comprende una fitta rete di canali, i vasi linfatici, in cui scorre la linfa. Altri organi annessi al sistema linfatico sono linfonodi, timo, midollo osseo e tonsille. Funzione: drenare fluidi dallo spazio interstiziale dei tessuti verso il torrente circolatorio e risposta immune. Nei vasi scorre un liquido trasparente alcalino (perché ha pH basico > 7), costituito da acqua, lipidi, zuccheri, proteine, elettroliti (Ca, Na, K) e linfociti (B e T). La linfa deriva dal fluido interstiziale, cioè dal fluido che sta attorno alle cellule dei vari organi e tessuti del nostro organismo: il plasma filtra dai capillari e si riversa negli spazi interstiziali dei tessuti arricchendosi dei prodotti del catabolismo cellulare mentre si impoverisce di nutrienti. Successivamente questo liquido viene risucchiato dai capillari linfatici dove va a formare la linfa. Il sangue scorre nei capillari ad una determinata pressione idrostatica che fa forza sulle pareti del capillare, contrastata dalla pressione osmotica nell’ambiente esterno, dovuta per esempio alla concentrazione dei sali nei fluidi interstiziali. Generalmente la pressione idrostatica è leggermente più alta dell'osmotica per cui c’è sempre una quantità di plasma che filtra all’esterno. Questo equilibrio viene alterato durante un'infiammazione acuta: avviene un grande flusso di liquidi verso l’esterno perché gli endoteliociti tendono a staccarsi formando degli spazi vuoti e il fluido si riversa all’esterno formando edema infiammatorio. A differenza del sangue, la linfa non viene spinta dall’attività cardiaca ma grazie all’azione dei muscoli. Nei casi di immobilità forzata la linfa tende a ristagnare e accumularsi nei tessuti —> linfedema. Il sistema linfatico svolge un ruolo molto importante nell’elaborazione della risposta immune che porta alla distruzione di agenti infettivi come virus e batteri e di cellule neoplastiche trasportate dalla linfa. I linfonodi sono delle piccole ghiandole tondeggianti situate lungo le vie linfatiche. Ognuno di noi possiede circa 600 linfonodi spesso aggregati tra di loro in punti strategici dell’organismo: collo, ascelle, inguine. Questi organi svolgono una funzione di filtraggio perché lì si convoglia la linfa e i linfonodi cercano di identificare eventuali patogeni prima di riversarsi nel torrente sanguigno. Nei linfonodi infetti si trovano sia linfociti che macrofagi in grado di moltiplicarsi velocemente (ingrossamento del linfonodo). La linfa scorre nei vasi linfatici, che si fondono formando vasi più grandi detti dotti linfatici, che successivamente viene, dopo esser stata filtrata dai linfonodi, si riversa nel sangue.

Neoplasie della mammella

Si tratta nella maggior parte dei casi di forme maligne.

• Benigne: Adenoma, Fibroadenoma, Papilloma Intraduttale
• Maligne: Carcinoma (+ frequente), Linfoma Primitivo, Melanoma Cutaneo

Il carcinoma prende origine dalle cellule epiteliali (tubulari e nodulari) della ghiandola mammaria. Il carcinoma mammario è il tumore più frequente nella donna e la prima causa di morte nelle donne < 50. Nell’Europa occidentale l’incidenza è altissima, ma il tasso di mortalità è abbastanza basso. Questo vuol dire che nei paesi altamente industrializzati le cure sono migliori, merito anche di screening e divulgazione. Nei paesi meno industrializzati c’è meno incidenza ma più mortalità. L’incidenza maggiore nei paesi industrializzati fa riflettere su come lo stile di vita e fattori ambientali incidano sulla genesi del tumore. In Italia c’è un gradiente nord-sud: l’incidenza è maggiore al nord e la mortalità è maggiore al sud.

Fattori di rischio

• Età: Aumenta con l’età, così come per ogni tipo di cancro, più vivo a lungo e più mutazioni importanti posso avere, così che posso sviluppare un tumore; c’è un aumento significativo del rischio dai 50 anni.
• Familiarità: Non vuol dire ereditarietà che mi porta a sviluppare la patologia.
• Età al menarca ed alla menopausa: > in menopausa tardiva, > in menarca precoce.
• Storia riproduttiva: > in donne nullipare rispetto a donne che hanno avuto figli perché la mammella in questo caso va incontro a un bombardamento ormonale ciclico, perché ogni mese si prepara ad una eventuale gravidanza e allattamento e allora diventa ipertrofica e finché la donna non allatta la mammella non raggiunge la sua maturazione quindi ogni volta porta avanti questo processo e poi regredisce; in una donna nullipara la ghiandola non raggiunge mai la maturazione.
• Allattamento: > in assenza di allattamento, per il motivo precedente.
• Uso di contraccettivi orali: Terapia estrogenica in menopausa (terapia sostitutiva, detta TOS, in menopausa mette di nuovo la ghiandola sotto bombardamento ormonale infetti si sconsiglia per donne che hanno già avuto K mammella o in famiglia).
• Abitudini di vita ed alimentazione: Per altri tumori è più intuitiva la relazione, ma c’è anche qui.

In un numero di casi esiguo (5-10%) il carcinoma della mammella è causato da un difetto genetico ereditario. In questi casi è presente una mutazione in due geni oncosoppressori detti BRCA1 e BRCA2. In donne portatrici di una queste due particolari varianti geniche, la probabilità di ammalarsi di cancro alla mammella diventa quasi certezza. Questo è l’unico caso in cui, per prevenzione, si applica una mastectomia preventiva radicale bilaterale. Donne con mutazioni BRCA1 e BRCA2 hanno il rischio, non solo di sviluppare carcinoma mammario ma anche tumore all’ovaio per questo si possono fare anche isterectomie sempre preventive. Il carcinoma alla mammella si può sviluppare anche negli individui di sesso maschile (ovviamente rarissimi casi) poiché è comunque presente la ghiandola mammaria seppur atrofizzata (es. i lobuli deputati alla produzione del latte sono praticamente inesistenti ma ci sono i dotti galattofori). Nello specifico i maschi appartenenti a famiglie con molte donne positive per cancro alla mammella ereditario è consigliabile seguire anche loro. In generale è tipico dell’età avanzata. Non esiste uno screening diagnostico per gli uomini quindi al momento della diagnosi siamo già in uno stato avanzato della patologia.

Vie di diffusione

• Via linfatica: Es. cavo ascellare via principale.
• Via ematica
• Contiguità

Il carcinoma mammario è considerato metastatico fin dalla sua insorgenza (anche se piccolo, non escludiamo il processo metastatico in corso) perché una malattia sistemica.

Segni e sintomi

• Noduli, inspessimento, rigonfiamento seno
• Noduli ascellari
• Variazione forma capezzolo, retrazione e secrezione capezzolo (vuol dire che c’è un’aggressione ad altri tessuti, modificazioni anatomiche)
• Retrazione o eritema cutaneo
• Variazione forma mammella
• Assenza dolore, per questo è un problema perché i sintomi vengono ignorati

Indagini strumentali

Principalmente mammografia: usata come screening della popolazione dai 40 anni in su.

• Segni radiologici alla mammografia:
• Opacità a contorni sfumati e sfrangiati
• Area di distorsione della normale struttura parenchimale
• Micro-calcificazioni

La mammografia permette di riconoscere lesioni di dimensioni inferiori al centimetro non rilevabili all’esame clinico. Applicata sistematicamente nei programmi di screening del cancro della mammella consente diagnosi precoci in pazienti asintomatiche. Tuttavia vi sono tumori non riconoscibili all’indagine mammografica quindi si consiglia di affiancare ecografia che è meno sensibile ma più specifica (ultrasuoni). Ecografia fondamentale per procedure interventistiche, come biopsia.

Storia naturale del tumore

La diffusione della malattia avviene a tre livelli:

• Locale: Interessa progressivamente il parenchima vicino, i dotti e le vie linfatiche circostanti (sino alla regione sub-areolare e ai linfatici della fascia pettorale).
• Regionale: Con coinvolgimento dei linfonodi ascellari e della catena mammaria interna.
• A distanza: Propensione particolare delle metastasi per polmone, ossa.

Il carcinoma mammario è malattia sistemica sin dall’inizio e la terapia locoregionale necessita di un'integrazione sistemica specie se vi è un elevato rischio di micrometastasi che non riusciamo a rilevare. L’eccessiva aggressività chirurgica è inutile (anni ’80 qualsiasi tumore era soggetto a mastectomia, recentemente il trattamento è meno radicale). Diagnosi precoce e screening nei soggetti a rischio sono l'unica strada.

Carcinoma in situ

Significa che il tumore è ancora contenuto negli spazi ghiandolari, duttali e lobulari, della struttura mammaria e che quindi non può essersi disseminato e aver prodotto metastasi in altre regioni.

Carcinoma infiltrante

Definito anche invasivo, significa che il tumore ha superato il confine degli spazi ghiandolari della struttura mammaria, e potenzialmente può essersi disseminato e aver prodotto metastasi in altre parti del corpo. In questo caso si valutano gli altri organi cominciando dai linfonodi ascellari.

Distribuzione del carcinoma mammella secondo sede anatomica

Si osserva che nella maggior parte dei carcinomi mammari sono situati nel quadrante in alto dal lato del cavo ascellare. Purtroppo la maggior parte dei casi si trova in alto verso l’esterno ed è peggio perché si trova vicino al pacco linfonodale ascellare. La disseminazione per via linfatica è caratteristica dei carcinomi (nel caso dei mammari non solo per vicinanza al cavo ascellare ma anche per un motivo puramente biochimico), molti dei quali sintetizzano e secernono fattori, come il VEGF-C e il VEGF-D, che promuovono la formazione di nuovi vasi linfatici (linfangiogenesi). Un tumore vicino al pacco linfonodale ascellare può produrre questi fattori, raggiungere i vasi linfatici limitrofi e indurre la gemmazione di nuovi vasi linfatici e raggiungere il tumore così che il tumore stesso si crea una rete vasale a partire dai vasi già esistenti. Così crea una sua strada per raggiungere tutto l’organismo.

Le cellule neoplastiche

• Le cellule neoplastiche penetrano nei vasi linfatici, ove assumono un aspetto a cordoni solidi (permeazione) o ad aggregati cellulari (embolizzazione), con meccanismi identici a quelli adottati per l’ingresso nel circolo ematico.
• La diffusione sotto forma di emboli è la principale modalità di disseminazione dei tumori primari nei linfonodi regionali e, via via, lungo le altre stazioni linfatiche.

Una volta che sono arrivate nei linfonodi regionali, le cellule neoplastiche:

1. (più frequente) Le cellule neoplastiche proliferano e sostituiscono le cellule linfoidi locali. Successivamente, grazie al flusso linfatico, queste cellule nate nel linfonodo vengono trasportate in stazioni linfatiche più a valle (il linfonodo regionale si comporta da sorgente di ulteriori metastasi, le secondarie).
2. Le cellule neoplastiche muoiono in loco (condizioni non ideali per la sopravvivenza), o in seguito a qualche deficienza metabolica o per azione degli elementi immunocompetenti presenti nel linfonodo (linfociti, macrofagi).
3. Le cellule neoplastiche sopravvivono nel linfonodo, ma in uno stato di latenza, e non generano metastasi secondarie.

Staging ascellare

La presenza di linfonodi ascellari invasi da metastasi è un’indicazione prognostica importante. Durante l’intervento il chirurgo può scegliere se effettuare:

• Dissezione linfonodale ascellare (DLA): Comporta la rimozione di tutto il tessuto adiposo ascellare in cui sono presenti numerosi linfonodi. Viene effettuata nel caso in cui molteplici linfonodi siano invasi da metastasi, è strettamente associata al rischio di sviluppare linfedema.
• Biopsia del linfonodo sentinella (BLS): Individuazione del primo linfonodo che riceve la linfa direttamente dal parenchima. Si individua il primo linfonodo che potrebbe essere stato invaso da metastasi (linfonodo sentinella), questo influenza la scelta procedurale del chirurgo.

Come si individua LS (linfonodo sentinella)? Iniezione di un tracciante radioattivo nel tumore primario, questo verrà portato via dalla circolazione linfatica raggiungendo il LS, una volta individuato si vede con una colorazione se è stato infiltrato e così si excide e si analizza sul momento grazie all’aiuto dell’anatomo patologo. Dissezione parziale? Il chirurgo può individuare oltre al LS intaccato anche alcuni, ma non tutti, i linfonodi circostanti decidendo per una dissezione parziale che comporta un rischio minore di sviluppo di linfedema.

Trattamento

Terapia chirurgica

Le tecniche chirurgiche attuali prevedono due tipi di intervento: la chirurgia demolitiva e quella conservativa. La demolitiva consiste nell'asportazione totale della mammella e viene eseguita se il tumore è particolarmente esteso o aggressivo. Se il tumore è invece di piccole dimensioni si utilizzano interventi conservativi: la quadrantectomia o la tumorectomia (per tumori molto piccoli e localizzati).

Terapia non chirurgica

Includono:

• Radioterapia
• Chemioterapia
• Endocrinoterapia
• Terapie neoadiuvanti

Radioterapia

Viene effettuata dopo quadrantectomia, mastectomia e asportazione di un alto numero di linfonodi. Meccanismo d’azione: radiazioni dirette verso neoplasia uccidendo cellule irradiate. È particolarmente efficace nell’uccidere cellule neoplastiche perché sono cellule che si dividono più velocemente e le radiazioni hanno l’effetto di spezzare i cromosomi del fuso mitotico quando le cellule si trovano in fase fase di divisione (fase M o S) facendo danni al DNA così che la cellula muore. Ovviamente non verranno uccise solo cellule neoplastiche ma anche sane e per questo effetti collaterali. Tessuto irradiato sviluppa non è più funzionale e aumenta sviluppo linfedema. Effetti collaterali: fibrosi, questo può portare al grosso braccio post-mastectomia (linfedema da compromissione del drenaggio).

Chemioterapia

Anche la Chemio va ad uccidere cellule in attiva divisione. Gli effetti collaterali tipici sono: vomito, diarrea perché vengono coinvolte anche cellule sane e le cellule dell’intestino come quelle del colon hanno un elevato ciclo replicativo per cui vengono coinvolte. Stesso discorso per l’anemia e le facili infezioni post-Chemio: vengono colpiti anche globuli rossi, linfociti e le cellule prodotto nel midollo osseo, fabbrica delle staminali del sangue che si replicano molto velocemente. Stesso discorso per sterilità. L’alopecia è dovuta alla stessa causa: i bulbi piliferi hanno cellule che si replicano attivamente. È la terapia diretta alla distruzione di micrometastasi a distanza, si utilizzano farmaci ciclo specifici e non ciclo specifici. Dosaggio altamente specifici. Non si usa in tumori piccoli o non infiltrati.

Recettori ormonali nel cancro alla mammella

La crescita di alcuni carcinomi della mammella è sostenuta dagli ormoni estrogeni e progestinici prodotti dall'ovaio e che agiscono stimolando i recettori presenti sulla superficie delle cellule tumorali. I recettori vengono dosati per accertare l'indicazione all'uso terapeutico di farmaci che inibiscono l'azione di questi ormoni. Il dosaggio dei recettori viene effettuato dall'anatomopatologo e viene espresso in percentuale di cellule positive: maggiore è il numero, maggiore è la sensibilità del tumore al trattamento anti-ormonale. Nel caso di tumori positivi ai recettori ormonali si ha la possibilità di utilizzare una terapia più specifica che porta a maggiori possibilità di successo.

Endocrinoterapia

La terapia farmacologica si basa sull’utilizzo di antagonisti degli estrogeni (es. Tamoxifene che si lega al recettore e impedisce al recettore di legarsi al suo ligando naturale che è estrogeno o progestinico e quindi la cellula non riceve il segnale di crescita), anche se possono aumentare il rischio di carcinoma endometriale. Si possono usare però solo laddove ci sono questi recettori altrimenti inutile.

Tumore Luminal A

Sensibili ormonoterapia; prognosi migliore.

Tumore Luminal B

Sensibilità incompleta all’ormonoterapia.

Tumore triplo negativo

Insensibili ormonoterapia, prognosi infausta.

Farmaci a bersaglio molecolare specifico

Si legano su questi recettori espressi sulla superficie: Trastuzumab (Herceptin) Anticorpo monoclonale diretto contro HER2, che è un recettore espresso sulla superficie di alcuni tumori mammari (recettore di fattore di crescita epidermico umano). È un recettore che quando si lega al suo ligando induce la replicazione. L’Herceptin è specifico per legare l’HER2 così che il ligando non raggiunge il suo bersaglio. Così il recettore non funge più e non c’è più proliferazione.