Oncologia

Oncologia – Prof. Marmorino

Il cancro non è una malattia, ma un insieme molto eterogeneo di malattie diverse per caratteristiche cliniche e molecolari, prognosi e terapie (stesso tumore in due individui diversi può essere diverso, quindi devo cercare terapie mirate per ottenere il massimo beneficio con quella che viene definita personalizzazione delle terapie) e l'elemento comune è la fisiopatologia, che è caratterizzata da alterazioni alla base della crescita del tumore (dei meccanismi di proliferazione e differenziazione cellulare che possono colpire qualsiasi cellula dell'organismo quindi se per esempio una proteina è super espressa si prova a bloccare questa proteina).

Il trattamento oncologico può essere molto differente ed oggi abbiamo a disposizione un'ampia eterogeneità di trattamenti oncologici che differiscono da:

• Tipo di tumore.
• Stadio della diagnosi – Stadiazione = stadio della malattia = estensione: stadio 1-2: tumore localizzato, stadio 3: coinvolgimento loco-regionale linfonodi, stadio 4: metastasi a distanza.
• Fattori prognostici e predittivi = informazioni su comportamento biologico/aggressività del tumore, legato a quanto il tumore risponderà a un certo trattamento. Esistono biomarcatori (enzimi, proteine o geni) che danno indicazioni su andamento biologico e anche rispetto a trattamento.
• Caratteristiche molecolari: meccanismi alterati nella cellula tumorale che io vado a colpire.

Per quanto riguarda il trattamento non ci sono solo quelli sistemici (chemioterapia) ma anche chirurgia, radioterapia ecc. e quindi l'oncologo ha bisogno del contributo di altri specialisti (chirurghi, radiologi e anche il laboratorio) per decidere la terapia adeguata portando avanti un approccio di tipo multidisciplinare ma in ogni caso il ruolo dell'oncologo medico è di:

• Decidere le terapie (trattamento medico oncologico).
• Favorire la multidisciplinarietà.
• Favorire l'organizzazione del percorso assistenziale e presa in carico del paziente.
• Possibilità di fare ricerca clinica e sul paziente.

Il primo grande oncologo italiano è stato Gianni Bonadonna che è stato il primo a dire che si poteva guarire dal cancro anche da forme in cui la chirurgia non poteva intervenire sottolineando come l'oncologo era il fulcro della storia del malato di tumore ma doveva anche cercare di impostare un aspetto multidisciplinare.

Le terapie mediche oncologiche

• Ormonoterapia – contrasto ormoni e riduzione tumore.
• Chemioterapia.
• Terapia a bersaglio molecolare/target.
• Immunoterapia prevede farmaci che inibiscono i blocchi del SI, tali da attivarlo verso la cellula tumorale.

• Trattamento adiuvante: terapia somministrata dopo il trattamento chirurgico, in assenza di malattia radiologicamente evidente, con il fine di ridurre il rischio di malattia.
• Trattamento neo-adiuvante: terapia somministrata in presenza del tumore primitivo con l’intento di ridurre la massa tumorale e consentire un intervento meno demolitivo e di controllare eventuale malattia micro-metastatica.
• Trattamento per metastatici = Trattamento di 1° linea: trattamento somministrato nel setting della malattia metastatica.

Gli obiettivi di questi trattamenti sistemici sono diversi a seconda del tipo di tumore. L'altro risultato che può ottenere la terapia medica è il controllo della progressione della malattia e palliazione (quando siamo in grado di guarire il malato e quindi intento palliativo è rallentare la malattia, una stabilizzazione della malattia anche duratura nel tempo senza peggiorarne però la qualità di vita) che ad oggi è teoricamente possibile in tutte le neoplasie, anche molto avanzate.

Epidemiologia dei tumori

Incidenza = percentuale di nuovi casi di un determinato tumore vengono diagnosticati in una certa popolazione di riferimento (100 000 abitanti) in un certo intervallo di tempo (1 anno).

Prevalenza = quanti casi ci sono di un certo tumore in una certa popolazione in un preciso momento o in un breve arco temporale (è condizionata sia dalla frequenza con cui ci si ammala sia dalla durata della malattia, tumori meno frequenti ma a buona prognosi tendono a essere rappresentati nella popolazione più di tumori molto più frequenti ma caratterizzati da una breve sopravvivenza).

Mortalità = percentuale di persone decedute nell'ambito di una popolazione di riferimento (100 000 abitanti) in un preciso arco di tempo (1 anno) a causa di un determinato tumore o per qualsiasi causa.

Sopravvivenza a 5 anni = permette di valutare l'efficacia del sistema sanitario nei confronti della patologia tumorale ed è condizionata da due aspetti che sono la fase nella quale viene diagnosticata la malattia e l'efficacia delle terapie intraprese.

Queste sono tutte informazioni raccolte nei registri tumori = strutture regionali deputate alla raccolta e registrazione di tutti i tumori incidenti in un determinato territorio, ma purtroppo non tutti i registri tumori sono aggiornati e c'è molta variabilità a livello nazionale su quanto questi strumenti siano in grado di descrivere la popolazione. Il loro scopo è di costituire e gestire nel tempo un archivio di tutti i nuovi casi di tumore diagnosticati ed assicurare che la registrazione dei dati avvenga in modo rigoroso e con carattere continuativo e sistematico. In Italia la maggior parte sono registri di popolazione che raccolgono i dati relativi alle malattie tumorali di tutti i residenti in un determinato territorio ma ci sono anche i registri specializzati che raccolgono informazioni su un singolo tipo di tumore o su specifiche fasce di età oppure sui tumori professionali.

I tumori sono tra le principali cause di morte (insieme alle patologie cardiovascolari e infettive, infatti le diagnosi di tumore sono a livello mondiale di circa 18 milioni all'anno), nei paesi più sviluppati sono la seconda causa di morte (dopo le patologie cardiovascolari) e la prima nei soggetti che hanno tra i 35 e i 70 anni e i tassi di incidenza sono in costante aumento (perché la popolazione invecchia) mentre i tassi di mortalità a partire dai primi anni 90 sono in costante diminuzione di 1/2% all'anno. Attualmente la sopravvivenza a 5 anni in Italia è del 60% per i problemi oncologici (è tra le più alte in Europa) e varia anche in base al tipo di patologia tumorale. Inoltre, non è detto che i paesi in cui si fanno più diagnosi sono anche quelli con più morti perché si fanno diagnosi più veloci e quindi di conseguenza la mortalità tende a calare.

Ci sono anche delle differenze riguardanti i tipi di tumori che hanno maggiore incidenza negli individui di sesso maschile e femminile (dati riferiti a USA) e la classifica cambia se parliamo di mortalità sempre tra maschio e femmina. Per quanto riguarda l'andamento dell'incidenza per cancro negli USA, nel sesso maschile c'è una riduzione quasi su tutto con eccezione del melanoma mentre nelle donne c'è sempre la tendenza di riduzione per eccezione del tumore del polmone, mentre per quanto riguarda l'andamento della mortalità si ha la stessa cosa.

In Italia, nel 2019 sono stati stimati 371 000 nuovi casi di cui circa 194 000 negli uomini e 178 000 nelle donne e il tumore più frequente nell'uomo è quello alla prostata in seguito a polmone e colon e nella donna alla mammella e poi al polmone.

Ci sono delle variazioni in base anche all’età, per esempio, la prostata è più frequente negli anziani mentre nei più giovani c'è più frequenza al testicolo e nelle donne è sempre la mammella. Inoltre, i tassi di incidenza sono anche diversi anche tra nord e sud oltre a sesso maschile e femminile perché al nord c'è una maggiore percentuale di adesione ai programmi di screening rispetto al sud e centro Italia e questo incide su quante diagnosi di tumore si fanno. In Toscana negli ultimi anni si è osservata una riduzione nella mortalità per tumore a polmone e colon-retto.

Una cosa che inciderà molto sui risultati del trattamento oncologico è stato il covid perché con la pandemia ci sono stati mesi in cui i programmi screening sono stati chiusi e quindi è molto salita la quota di pazienti che arrivano con diagnosi avanzate, e soprattutto quelle patologie in cui la mortalità può essere molto ridotta grazie agli interventi medici sono quelle in cui i risultati peggioreranno negli ultimi anni perché non siamo riusciti a fare delle diagnosi precoci.

Prevenzione in oncologia

• Primaria = l’obiettivo è di non far ammalare le persone, ridurre o modificare quei fattori che incidono sulla probabilità di sviluppare un cancro (eliminare o ridurre l’esposizione ad agenti cancerogeni).
• Secondaria = scoprire il prima possibile se una persona si è ammalata, fare una diagnosi precoce quando la malattia è asintomatica, siamo in una fase pretumorale e l’obiettivo è quello di ridurre la mortalità.
• Terziaria = quando una persona è guarita da un tumore prevenire complicanze e recidive.
• Chemio-prevenzione = prevenire la progressione del processo di cancerogenesi mediante chemioterapici a bassissima dose (in un individuo sano senza un tumore, ma ad oggi non ha dato risultati e quindi non è raccomandabile in nessun ambito).

Prevenzione primaria

La prevenzione primaria richiede non solo conoscenze oncologiche, ma anche provvedimenti di politica sanitaria, igiene ambientale, programmi di informazione e educazione della popolazione e si pone principalmente 5 obiettivi:

• Riduzione/eliminazione del fumo.
• Dieta corretta, riduzione di alcol ed attività fisica.
• Riduzione/eliminazione di infezioni predisponenti.
• Riduzione/eliminazione dell’esposizione professionale ed ambientale a cancerogeni.
• Identificazione di soggetti a rischio genetico.

È stimato che il fumo di tabacco sia causa di almeno 25 malattie, non solo oncologiche, e anche comunque c'è stata una riduzione di questa abitudine in Italia all’incirca 80 000 decessi/anno sono fumo-correlati (causa più decessi di alcol, AIDS, droghe, incidenti stradali, omicidi e suicidi messi insieme) e nel mondo ci sono 5 milioni di decessi/anno per malattie fumo-correlate tanto che l’OMS ha definito il fumo di tabacco la più grande minaccia per la salute europea; il fumo è correlato con l’aumento di incidenza di: neoplasie polmonari, carcinoma della laringe, carcinoma della vescica, carcinoma del rene, carcinoma del cavo orale, carcinoma dell’esofago, carcinoma del pancreas. Già meno di 10 sigarette al giorno aumentano il rischio di carcinoma polmonare di 5-10 volte (20 al giorno lo aumentano di 30 volte) e negli ex fumatori il rischio si normalizza dopo 15-20 anni, ma si dimezza già dopo 5.

Fa parte della prevenzione primaria anche la dieta, ma comunque l'unico fattore dimostrato scientificamente legato all'aumento di incidenza di una patologia oncologica è il consumo di carne rossa (non più di due porzioni in una settimana) e un'altra cosa abbastanza certa è il consumo di cibi conservati, essiccati, salumi per il tumore allo stomaco; quindi, la dieta dovrebbe essere:

• Normocalorica.
• Pochi grassi saturi e carni rosse.
• Poco alcol.
• Elevato contenuto di fibre.
• Adeguato apporto di vitamine ed oligoelementi.
• Preferire cibi freschi.
• Pochi cibi conservati, salati, affumicati e alla brace.

Tumori correlati alla dieta possono essere: carcinoma colorettale, gastrico, mammario, esofageo, del cavo orale, della faringe, prostatico e renale.

Un fattore su cui si può agire per prevenire l’insorgenza dei tumori poi è la prevenzione di alcune infezioni correlate allo sviluppo di tumori come:

• Helicobacter pilori – aumento rischio sviluppare carcinoma gastrico e linfoma gastrico.
• HPV -- tumore della cervice uterina.
• HBV, HCV -- carcinoma epatocellulare.
• EBV (virus della mononucleosi) -- carcinoma nasofaringeo, linfoma di Burkitt e altri linfomi.

I fattori eziopatogenici causano il circa 10% dei tumori e sono legati ambienti di vita e lavoro:

• Radiazioni ultraviolette.
• Inquinamento atmosferico, del suolo, della catena alimentare, di campi elettromagnetici e radiofrequenze.
• In generale fattori ambientali (fumo, inquinanti, alimentazione).

Ma ci sono anche fattori ereditari che hanno a che fare con lo sviluppo di tumori (i fattori genetici sono determinanti in circa il 5% delle neoplasie e tanto dipende anche dall’interazione dei geni con l’ambiente) infatti esistono sindromi genetiche ereditarie che contribuiscono allo sviluppo del cancro e si possono distinguere due situazioni:

• Famiglie in cui una patologia oncologica è abbastanza frequente senza sapere perché (sindromi familiari, i geni sono normali e non alterati).
• Varie generazioni sono colpite da un tumore e siamo in grado di individuare il gene mutato responsabile di quella situazione e i geni in questione sono BRCA, APC e MSH (o MLH), ma sono molto pochi i tumori che dipendono da queste mutazioni. La trasmissione ereditaria della mutazione in una delle due copie di particolari geni determina un incremento consistente del rischio di sviluppare alcuni tumori nel corso della vita, spesso in età più giovanile → chi ha le alterazioni di questi geni sviluppa più facilmente questi tumori perché sono geni che svolgono un ruolo nei meccanismi di riparazione del DNA (se producono proteine che non funzionano gli errori del DNA non vengono corretti, si accumulano ed è più facile sviluppare patologie di tipo oncologico).

• Sindrome di Lynch: sindrome familiare più comune per il tumore del colon è la sindrome di Lynch in cui si ha un’alterazione dei geni del sistema del MisMatch Repair/MMR, ovvero i geni MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 quando le basi del DNA si appaiano male se ne accorgono e riparano, ma in questi individui le proteine che lo fanno non funzionano e si accumulano un sacco di errori) e queste alterazioni sono legate al tumore del colon, ma anche ad altre neoplasie ginecologiche e delle vie urinarie. È importante quindi capire se un tumore del colon è legato alla sindrome di Lynch perché in questo caso posso fare controlli mirati alla diagnosi precoce e si propone ai familiari un test genetico per vedere se anche loro hanno la stessa alterazione e se ce l'hanno dovranno fare uno screening molto più serrato rispetto ad altri individui che non hanno questa alterazione (Autosomica dominante). Nei tumori del colon è raccomandato lo screening universale per la sindrome di Lynch per proporre un follow up mirato per i pazienti affetti e per i loro familiari e lo studio di queste proteine non è solo importante per la sindrome di Lynch, ma perché si è capito che questi tumori che hanno tante mutazioni rispondono molto bene all'immunoterapia. La sorveglianza consisterà in colonscopia ogni 1-2 anni (dai 20-25 anni sia per uomini che donne) e visita ginecologica nella donna (dai 30-35 anni).
• Sindrome BRCA: tumore al seno. Geni BRCA1 e BRCA2 sono coinvolti nei meccanismi di riparazione del DNA. L’alterazione di questi geni espone a sommatoria di alterazioni genetiche che possono esitare nello sviluppo di cancro al seno. % rischio sviluppo tumore al seno sono legate al tipo di mutazione BRCA.
• Predisposizione ereditaria carcinoma pancreas circa 10% genetica.

Prevenzione secondaria

Prevenzione secondaria diagnosi precoce in fase asintomatica di una lesione tumorale o pre-tumorale, non può evitare che il paziente si ammali, ma riduce mortalità specifica per una determinata malattia e una metodica di screening ha un rapporto costo beneficio vantaggioso quando: tumore ha un’elevata mortalità, tumore ha una lunga fase preclinica identificabile, diagnosi precoce permette una migliore cura, disponibilità di un test sensibile, specifico, economico, semplice e non invasivo.

Mentre ci sono rischi di uno screening non costo-efficace se: si ha sovratrattamento di lesioni borderline, fallace rassicurazione, morbidità in soggetti falsamente positivi, costituire allungamento dei periodi di consapevolezza senza modificare la prognosi.

La prevenzione secondaria si fa per i tumori:

• Carcinoma della mammella: test di screening è la mammografia bilaterale, si fa ogni due anni per le donne tra 50-69 anni da radiologi senologi (si è dimostrata capace di ridurre la mortalità per tumore della mammella di circa il 30%). Adesione ai programmi di screening è variabile tra nord, centro e sud anche in base alla comunicazione da parte delle ASL. Poiché l’aspettativa di vita si è allungata ci si chiede se sia utile ampliare lo screening anche a donne con oltre 69 anni (oltre i 70 anni ci sarebbe anche una migliore sensibilità perché nella mammella è più rappresentata la componente adiposa e minore la ghiandolare) e un altro quesito è se anticipare lo screening ai 40 anni (si avrebbe una riduzione della mortalità modesta, bassa incidenza e bassa sensibilità quindi non è raccomandato proprio perché la sensibilità della mammografia non è così elevata anche se già a partire dai 45-49 anni è possibile per accesso spontaneo fare una mammografia con esenzione da ticket).
• Carcinoma del colon-retto: screening è la ricerca del sangue occulto nelle feci. Esistono vari tipi di test (Hemoccult - eseguito su 3 campioni di feci; test immunoistochimici su unico campione e eseguiti in automazione).

Og