Medicina Interna I - Dispensa Medicina Interna I

Facoltà di medicina e chirurgia di Foggia

Dispensa di medicina interna I a cura dello studente: Massimo

Sindrome ipercalcemica e iperparatiroidismo

Sindrome ipercalcemia

La sindrome ipercalcemica è caratterizzata da un aumento della calcemia, spesso associata a ipofosforemia.

Epidemiologia

Dal punto di vista epidemiologico l’ipercalcemia è frequente, con prevalenza dello 0,1% nella popolazione generale e 3-5% dopo i 50 anni, e incidenza pari a ~ 500 nuovi casi/milione di abitanti/anno; spesso viene identificata durante un controllo di laboratorio di routine.

Eziopatogenesi

Dal punto di vista eziopatogenetico si fa una distinzione tra ipercalcemie da cause paratiroidee ed extraparatiroidee, neoplastiche e non neoplastiche.

Il 90% delle ipercalcemie è rappresentato dall’iperparatiroidismo primario e dalle neoplasie maligne non paratiroidee.

Ipercalcemie paratiroidee

• Iperparatiroidismo primario da adenoma paratiroideo singolo o multiplo, carcinoma paratiroideo, iperplasia delle paratiroidi isolata o associata a MEN1 e MEN2A.
• Iperparatiroidismo secondario a insufficienza renale cronica (IRC).
• Ipercalcemia ipocalciurica benigna familiare (FBHH).

Ipercalcemie extraparatiroidee neoplastiche e non neoplastiche

• Metastasi osteolitiche da mieloma, leucemie e linfomi.
• Ipercalcemia da secrezione ectopica di PTHrP da tumori solidi, leucemia a cellule T.
• Ipercalcemia da secrezione ectopica di 1,25(OH)D₂ nei linfomi.
• Ipercalcemie endocrine: tireotossicosi, feocromocitoma, m. di Addison, VIPoma.
• Ipercalcemie da farmaci: intossicazione da Vit. A e D, diuretici tiazidici, litio, estrogeni, antiestrogeni (tamoxifene), uso eccessivo di antiacidi e latte nei pz con ulcera peptica, sindrome da latte e alcali.
• Ipercalcemie da malattie granulomatose: sarcoidosi, berilliosi, TBC, silicosi (silicone).
• Ipercalcemie da immobilizzazione prolungata.
• Ipercalcemie da ipofosfatemia.
• Ipercalcemie da insufficienza renale acuta.
• Ipercalcemia idiopatica dell'infanzia.
• Ipercalcemia da unità di cura intensiva.
• Ipercalcemia da malattie delle proteine sieriche.

Classificazione clinica

Inoltre, dal punto di vista clinico si fa una distinzione tra:

• Ipercalcemia lieve con calcemia pari a 10,5-12 mg/dl, asintomatica.
• Ipercalcemia moderata con calcemia pari a 12-14 mg/dl.
• Ipercalcemia grave con calcemia > 14 mg/dl.
• Ipercalcemia acuta, ad es. in caso di intossicazioni da farmaci.
• Ipercalcemia cronica, ad es. in caso di iperparatiroidismo primario e neoplasie.

Iperparatiroidismo primario

L’iperparatiroidismo è una condizione clinica caratterizzata da ipersecrezione di PTH, distinto in:

• Iperparatiroidismo primario da lesioni che interessano direttamente le ghiandole paratiroidi.
• Iperparatiroidismo secondario a tutte quelle condizioni responsabili di ipocalcemia cronica, come l’insufficienza renale cronica.
• Iperparatiroidismo terziario con ipersecrezione autonoma di PTH.

Epidemiologia e forme cliniche

L’iperparatiroidismo primario è una condizione clinica causata da una ipersecrezione di PTH con conseguente ipercalcemia, in seguito a patologie che interessano direttamente le ghiandole paratiroidi, distinto in forme sporadiche e forme familiari.

• Forme sporadiche: possono manifestarsi in qualsiasi fascia di età, specialmente dopo i 40 anni, con picco massimo intorno ai 60 anni e rapporto M/F pari a 1/2-3.

Nell’80% dei casi sono causate da un adenoma singolo delle paratiroidi, nel 15% da un'iperplasia diffusa delle paratiroidi, nel 5% da un adenoma multiplo, nell'1-2% da un carcinoma paratiroideo responsabile di ipercalcemia grave e massa palpabile al collo.

• Forme familiari: insorgono precocemente intorno ai 20-25 anni, nel 90-95% dei pz affetti da MEN 1 e nel 20-30% dei pz affetti da MEN-2A, rappresentando spesso la prima manifestazione clinica della sindrome, dovute a iperplasia diffusa delle paratiroidi o adenoma paratiroideo, seguita dallo sviluppo di neoplasie del pancreas endocrino, gastrinoma, insulinoma e adenoma dell’ipofisi.

Fisiopatologia

Dal punto di vista fisiopatologico l’ipersecrezione del PTH causa varie alterazioni metaboliche:

• Il PTH stimola l’attività di riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti con conseguente demineralizzazione ossea e osteite fibroso-cistica, con ipercalcemia e ipofosforemia perché il PTH diminuisce il riassorbimento tubulare del P.
• Iperfosfaturia e ipercalciuria perché viene superato il carico massimo di Ca²⁺ che può essere riassorbito a livello tubulare renale, con poliuria di tipo osmotica e disidratazione.
• Aumento nel siero dell’osteocalcina, associato anche ad un aumento della fosfatasi alcalina e idrossiprolinuria, idrossiprolina: proteina strutturale dell’osso, da cui deriva acidosi da aumento dell’escrezione urinaria di bicarbonati (HCO₃).
• Il PTH attiva l’enzima 1-α-idrossilasi renale favorendo la conversione del 25(OH)D in 1,25(OH)D₂, che favorisce l’assorbimento intestinale di Ca²⁺ ed ulteriore aumento della calcemia.

Clinica

Dal punto di vista clinico le manifestazioni dell’iperparatiroidismo primario sono correlate soprattutto all’ipercalcemia nell’85%, anche se dei casi si tratta di forme asintomatiche diagnosticate casualmente mediante esami del sangue di routine con dosaggio della calcemia, o forme oligosintomatiche con astenia, cioè debolezza dei muscoli prossimali, poliuria, polidipsia, nausea, stipsi e sintomi sfumati, aspecifici, mentre le forme sintomatiche tipiche sono molto rare e caratterizzate da:

• Sintomatologia ossea.

Osteite fibrosa cistica (< 10%): lesione ossea caratterizzata da un incremento degli osteoclasti responsabili di un eccessivo riassorbimento subperiostale, da fibrosi midollare e lesioni cistiche o pseudocisti che possono contenere osteoclastomi dando origine ai tumori bruni costituiti da tessuto fibroso, tessuto connettivo ricco di cellule giganti e vasi sanguigni.

L'osteite fibrosa cistica si manifesta con dolore osseo e raramente fratture patologiche.

Il laboratorio evidenzia un aumento della fosfatasi alcalina che indica l'aumento del turnover osseo.

L'Rx evidenzia il riassorbimento sottoperiosteo dell'osso corticale, specie nelle Rx ad alta risoluzione delle falangi, oppure si osserva il tipico aspetto a sale e pepe a livello del cranio dovuta all'alternanza tra estese aree di demineralizzazione e aree di aumentata densità ossea.

Le cisti ossee e i tumori bruni si presentano all'Rx come aree di osteolisi, mentre le Rx delle arcate dentarie può evidenziare la perdita della lamina bruna dei denti, aspecifico.

Osteoporosi: in caso di iperparatiroidismo lieve si ha la perdita di osso corticale, con osso trabecolare e resistenza meccanica abbastanza conservate, mentre nelle forme più severe, non trattate, aumenta il rischio di fratture spontanee, patologiche.

Osteomalacia.

• Sintomatologia renale.

Nefrolitiasi (< 15%), cioè formazione di calcoli di ossalato o fosfato di Ca²⁺, con coliche renali resistenti alla terapia e recidivanti; diminuzione della filtrazione glomerulare plasmatica, poliuria, polidipsia, disidratazione, acidosi ipercloremica, fino a nefrocalcinosi con calcificazione diffusa del parenchima renale e tubuli renali fino all’insufficienza renale grave, uremia. È importante la prevenzione delle complicanze mediante paratiroidectomia.

• Sintomatologia a carico del SNC: letargia, stanchezza mentale, depressione, difficoltà di concentrazione, disturbi della memoria, confusione, stupore e coma.
• Sintomi neuromuscolari: astenia intensa, cioè debolezza muscolare, miopatia prossimale a livello dei muscoli prossimali degli arti fino all’ipertono, atrofia muscolare.
• Sintomi gastrointestinali: dispepsia, nausea, vomito, stipsi, anoressia, pancreatite e ulcera peptica, dolore addominale con specie nella MEN1 con gastrinoma o sindrome di Zollinger-Ellison.
• Sintomi cardiovascolari: ipertensione arteriosa, bradicardia, accorciamento del tratto QT all’ECG, extrasistoli, fibrillazione ventricolare fino a arresto cardiaco, asistolia e calcificazioni arteriose.
• Sintomi oculari: cheratite a bande da precipitazione di Ca²⁺ a livello della cornea.
• Altri sintomi: anemia normocitica, pseudogotta, prurito cutaneo, tendiniti calcifiche.

Raramente si ha la crisi ipercalcemia acuta, paratireotossica, con calcemia > 15-18 mg/dl, grave disidratazione, sintomi cardiovascolari gravi, insufficienza renale, confusione mentale e coma.

Meccanismi di difesa dall’ipercalcemia

In condizioni normali il principale meccanismo di difesa nei confronti dell'ipercalcemia è la soppressione della secrezione di PTH in modo da diminuire il riassorbimento osseo, diminuire la produzione renale di 1,25(OH)D₂, diminuire l'assorbimento intestinale di Ca²⁺ e conseguente aumento dell'escrezione renale di Ca²⁺.

Il rene gioca un ruolo importante nella fase di adattamento all'ipercalcemia essendo l'unica via di eliminazione definitiva del Ca²⁺: la calciuria aumenta sia per l'aumento del carico filtrato di Ca²⁺, sia per la soppressione del PTH.

In condizioni patologiche se il pz facesse affidamento solo sul rene per eliminare il Ca²⁺ in eccesso, sarebbe a rischio di disidratazione, dato che la filtrazione glomerulare e la capacità di concentrare le urine sono ridotte; spesso il pz non beve adeguatamente a causa del deficit delle capacità cognitive, e presenta nausea e vomito che possono aggravare ulteriormente la disidratazione e l'insufficienza renale che, a sua volta, compromette l'escrezione renale del Ca²⁺, innescando un circolo vizioso che autoalimenta l'ipercalcemia.

Diagnosi di iperparatiroidismo primario

La diagnosi di iperparatiroidismo primario si basa su:

• Indagini di laboratorio: in tutte le forme di iperparatiroidismo si osserva ipercalcemia, ipofosforemia (< 2,5-3,5 mg/dl) e iperfosfaturia. L’iperparatiroidismo primitivo è caratterizzato da un aumento inappropriato dei livelli sierici del PTH intatto in presenza di ipercalcemia, mentre nell’iperparatiroidismo secondario l’ipercalcemia inibisce il PTH.

È importante valutare la funzione renale, azotemia, creatininemia, proteinuria.

• Ecografia e scintigrafia delle paratiroidi con doppio marcatore (99mTc + Sestamibi) per evidenziare l’adenoma o l’iperplasia delle paratiroidi.
• RM e TC: utili solo in caso di adenoma paratiroideo ectopico, cioè retroesofageo, retrotracheale e mediastinico, alcune volte evidenziabili con l’esplorazione intraoperatoria.
• Cateterizzazione venosa selettiva con dosaggio del PTH nel sangue refluo dalle vene tiroidee.
• Ecografia renale: calcolosi renale o calcificazioni del parenchima renale da nefrocalcinosi.
• Rx scheletro: osteite fibrosa cistica.
• Densitometria ossea: osteoporosi e rischio di fratture patologiche.
• ECG: accorciamento del tratto QT, disturbi del ritmo e della conduzione.

Terapia dell’iperparatiroidismo primario

La terapia di prima scelta nell’iperparatiroidismo primario è chirurgica con paratiroidectomia.

In caso di adenoma si asportano solo le paratiroidi patologiche lasciando in sede le paratiroidi sane, mentre in caso di iperplasia di tutte le paratiroidi si asportano 3 ghiandole + metà della quarta ghiandola.

Si effettua il dosaggio pre-operatorio, intra-operatorio e post-operatorio del PTH e calcemia: se dopo l’intervento chirurgico i livelli della calcemia e PTH restano elevati, si parla di iperparatiroidismo persistente forse dovuto ad un adenoma non identificato, misconosciuto o non completamente rimosso; si parla invece di iperparatiroidismo recidivante se, dopo la normalizzazione postoperatoria, si osserva un aumento della calcemia e PTH dopo 6 mesi, spesso dovuta alla comparsa di un secondo adenoma, ripresa della malattia nel carcinoma o iperfunzionamento di un frammento ghiandolare non asportato chirurgicamente.

Nel 50% dei casi si osserva una ipocalcemia transitoria post-operatoria che regredisce spontaneamente nel giro di alcuni giorni.

Nei centri altamente specializzati in caso di adenoma ectopico, mediastinico, si ricorre all’ablazione angiografica, meno invasiva rispetto alla sternotomia mediana.

Tra le tecniche recenti abbiamo l’iniezione di etanolo sottoguida ecografica nel tessuto paratiroideo adenomatoso, indicato in caso di adenoma singolo e in sede non atipica, specialmente nei pz che non vogliono o non possono sottoporsi all’intervento chirurgico, normalizzando la calcemia in 2-3 gg; le % di successo sono nettamente inferiori all’exeresi chirurgica.

Complicanze operatorie

Se l'intervento viene eseguito da un chirurgo esperto il rischio di complicanze operatorie sarà < all'1%, tra cui la lesione del nervo laringeo ricorrente che decorre molto vicino alla parete posteriore della capsula tiroidea, e la rimozione involontaria o devitalizzazione di tutto il tessuto paratiroideo con conseguente ipoparatiroidismo permanente.

Indicazioni al trattamento chirurgico

Le indicazioni al trattamento chirurgico nei pz con iperparatiroidismo primario sono:

• Calcemia > 1 mg/dl rispetto alla norma.
• Storia pregressa di un episodio di ipercalcemia acuta pericoloso per la vita.
• Calciuria > 400 mg/24 h.
• Clearance della creatinina < al 70% dei valori normali.
• Osteoporosi con T-score < 2,5 in qualsiasi sito osseo.
• Calcolosi renale e nefrocalcinosi.
• Pz giovane di età < 50 anni.
• Impossibilità o indisponibilità del pz a sottoporsi ad un controllo medico a lungo termine.
• Gravi disturbi psico-neurologici.

Terapia medica

La terapia medica è indicata nelle forme sintomatiche con ipercalcemia acuta o cronica:

• Idratazione del pz con soluzione salina fisiologica isotonica per ripristinare la funzione renale e l’escrezione urinaria di Ca²⁺ e Na⁺, associata all’infusione di K e Mg per evitare squilibri idroelettrolitici.
• Farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo: idrocortisone.
• Bifosfonati, pamidronato di sodio, acido zolendronico: inibiscono il riassorbimento osseo migliorando la densità ossea.
• Calcitonina (4-8 IU/Kg s.c. ogni 12 h): utile in caso di ipercalcemia acuta, grave e nei pz con insufficienza renale che non possono essere idratati in maniera adeguata; la CT inibisce il riassorbimento osseo e aumenta l’escrezione urinaria di Ca²⁺ con rapida diminuzione della calcemia, ma l’effetto è transitorio dopo alcuni giorni e spesso si ha un nuovo aumento della calcemia che tende a diventare refrattaria alla calcitonina.
• SERM, modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni, come il raloxifene, indicato nelle donne in post-menopausa.
• Agonisti del recettore del Ca²⁺, come il Cinacalcet, cioè un agente calciomimetico che attiva il recettore del Ca²⁺ paratiroideo (CaR) simulando il meccanismo di feedback del Ca²⁺ che inibisce la secrezione di PTH.
• Diminuire l’apporto di Ca²⁺ e Vit. D con la dieta ed evitare l’esposizione protratta ai raggi UV solari.
• Diuretici non tiazidici, come la furosemide, per stimolare la diuresi e l’escrezione urinaria di Ca²⁺.

Bisogna monitorare la calcemia per evitare l’evoluzione verso l’ipocalcemia severa e persistente.

Prognosi

La prognosi dell’iperparatiroidismo primario è favorevole in assenza di complicanze.

Sindromi ipercalcemiche da secrezione ectopica

Le ipercalcemie extraparatiroidee neoplastiche sono sindromi endocrine paraneoplastiche, facenti parte del gruppo delle sindromi ipercalcemiche da secrezione ectopica, in cui l’ipercalcemia si deve alla sintesi e secrezione da parte dei tumori di ormoni calciotropi o altre sostanze osteopenizzanti che stimolano l’attività di riassorbimento osseo degli osteoclasti, indipendentemente dal controllo delle ghiandole paratiroidi e dalla secrezione del PTH.

L’ipercalcemia neoplastica si deve a 2 meccanismi patogenetici:

• Ipercalcemia neoplastica umorale da secrezione ectopica di ormoni calciotropi come il PTHrP in caso di carcinoma polmonare a cellule squamose e carcinoma renale a cellule chiare, raramente carcinoma mammario, ovarico, vescicale, mentre l’1,25(OH)D₂ viene prodotto dai linfomi.
• Ipercalcemia da osteolisi localizzata dovuta alla sintesi di sostanze osteopenizzanti, cioè citochine (IL-1, IL-6, TNF-β) e PG (PGE₂) prodotti soprattutto dal mieloma multiplo e linfomi.

Clinica

Dal punto di vista clinico nei pz affetti da neoplasie la comparsa di ipercalcemia rappresenta un fattore prognostico sfavorevole perché è indice di neoplasia in fase avanzata.

In genere i sintomi da ipercalcemia sono sfumati e mascherati dalla neoplasia, ma alcune volte l’ipercalcemia si manifesta in modo brusco con anoressia, nausea, vomito, dolori addominali crampiformi, poliuria, disidratazione severa, letargia, sonnolenza, stato confusionale, fino al coma, nefroca