Meccanismi di riparazione del DNA e basi molecolari delle patologie

Basi molecolari e genetiche delle malattie

Il DNA, anche nelle cellule sane/stelle, è in continuo cambiamento → ne sono provati i meccanismi di riparazione.

Il DNA non è uno storage di informazioni.

Danno al DNA commesso una variazione/evoluzione del DNA può essere causa di malattie comunicazione boom → malattie vista le perdita di funzione del gene + acquisizione di una nuova funzione, che si ripercuote nel pathway cell.

Meccanismi di riparazione e tolleranza al danno

• Disfunzione NER (nucleotide excision repair) → xeroderma pigmentoso (XP).
• 8 geni per il NER (basta che 1 solo sia mutato per XP) predisposizione cancro pelle.
• Mismatch repair (opera subito dopo le repl. del DNA).
• Translesion synthesis → meccanismo di tolleranza al danno, non di riparazione.
• Alterazione check-point → importanti per rotture da radiazioni ionizzanti e uno solo (agenti anti-tumorali).
• Crosslink DNA.
• Stalled forks → non è veramente un danno, ma è avvenuto come tale.
• Ricombinazione omologa e non: meccanismo di riparazione e di variabilità genetica.
• Si verificano durante crossover meiotico (omologo), ma in ogni caso dopo rottura di DNA.
• Familiare breast cancer: BRCA-1, BRCA-2 7 geni per la ricomb. omologa.
• Nota: se non c'è rotture non può esserci ricombinazione.
• Transcription coupled repair (TCR → NER) → Cockayne syndrome (CS).

Cross-talk dei meccanismi di riparazione → possono entrare in competizione.

Basi molecolari e genetiche delle malattie

Il DNA, anche nelle cellule somatiche, è in continuo cambiamento —> Ne sono provati i meccanismi di riparazione.

Il DNA non è uno scrigno di informazioni.

Danno al DNA commesso da variazione/evoluzione del DNA.

Riparazione del DNA e predisposizione alle malattie

• Disfunzione NER (nucleotide excision repair) —> xeroderma pigmentoso (XP).
• 8 geni per il NER (basta che 1 solo sia mutato per XP) predisposizione cancro pelle.
• Mismatch repair (opera subito dopo la replicazione del DNA).
• Translesion synthesis —> meccanismo di tolleranza al danno, non di riparazione.
• Alterazione check-point —> importante per rotture da radiazioni ionizzanti e non solo (agenti etoposidi).
• Crosslink-DNA.
• Stalled forks —> non è un vero e proprio danno, ma è avvenuto come tale.
• Ricombinazione omologa e non: si verificano durante crossover meiotico (omologo), ma in ogni caso dopo rotture di DNA.
• Note: se non c’è rottura non può esserci ricombinazione.
• Meccanismo di riparazione e di variabilità genetica.
• Familiare breast cancer: BRCA-1, BRCA-2 —> geni per la ricomb. omologa.
• Transcription coupled repair (TCR —> NER) —> Cockayne syndrome (CS).

Cross-talk dei meccanismi di riparazione —> possono entrare in competizione.

Frequenza del danno al DNA

Il danno al DNA è frequente.

• Agenti endogeni (ROS, reazioni chimiche spontanee).
• Agenti esogeni (chimici, fisici).

Quando si verifica, si ha l'attivazione dei meccanismi di riparazione (BER, NER, NHEJ) che seguono il segnale e che coinvolge comportamenti diversi del ciclo cellulare; si ha quindi una risp. cellulare.

• Apoptosi, disfunzione cellulare.
• Deplezione estremamente substrati strutturali.
• Disturbi nel direzionamento organico sopravvivenza cell con riparazione del danno.
• Instabilità genetica e mutazioni; le cell sopravvive ma diventa ipotumorali o disorganizzamenti.

Differenza tra danno e mutazione

Differenza tra danno e mutazione.

• Cambiamento strutturale doppia elica (modifiche di un legame covalente) = danno a ossa scheletro zucchero-fosfato, distorsione doppia elica.
• Cambio nelle sequenze primarie; riguarda la chimica delle basi azotate.

Da un danno iniziale (causa primaria) si può avere una mutazione causato dai meccanismi di riparazione.

Esempi di danno

• Formazione loop da inserzione (singola o multiple, causate ad esempio da slippage durante la replicazione) è un danno, e si è riparato da mismatch repair.
• Mismatch = si altera la struttura dell'elica = danno.
• Formazione struttura R loop: un RNA in fase di trascrizione si appaia con il DNA stampo → alteraz. elica che viene riparato con rotture a doppio filamento.

Mutazione