Concetti Chiave
- Nel 2002, Tschopp ha scoperto l'inflammosoma Nlp3, un complesso multiproteico che attiva l'Il-1 β in risposta a stimoli infiammatori.
- L'inflammasoma si attiva quando sensori citosolici riconoscono modifiche molecolari, portando alla formazione di oligomeri di proteine Nlpr3 e all'attivazione della caspasi-1.
- La piroptosi è una forma di morte cellulare programmata causata dall'attivazione dell'inflammosoma, caratterizzata da edema cellulare e rilascio di mediatori infiammatori.
- L'inflammosoma non canonico si attiva tramite il lipopolisaccaride citosolico, portando a morte cellulare e rispondendo a stress ossidativo.
- L'iperattivazione dell'inflammosoma è associata a patologie autoinfiammatorie, causando episodi di iper-piressia e risposte infiammatorie eccessive a stimoli normalmente innocui.
Indice
Scoperta dell'inflammosoma Nlp3
Nel 2002 lo studioso Tschopp ha scoperto il funzionamento dell’inflammosoma Nlp3 (Nod-like Receptor Protein 3). Si tratta di un complesso multiproteico che si forma nel citosol in risposta a Pamp e Damp la cui funzione è quella di attivare l’Il-1 β. Quest’ultima viene prodotta come precursori inattivi che devono essere tagliati proteoliticamente da un enzima, la caspasi-1, per diventare attivi ed essere così secreti e promuovere la risposta infiammatoria.
Meccanismo di attivazione dell'inflammasoma
L’assemblaggio dell’inflammasoma avviene quando sensori citosolici riconoscono prodotti microbici o, più comunemente, modifiche nella quantità di molecole endogene (tra cui i Ros) o di ioni che indicano indirettamente la presenza di infezioni o danno cellulare. Nello specifico, inseguito all’interazione con il ligando, numerose proteine Nlpr3 interagiscono tra loro formando un oligomero, e ogni proteina dell’oligomero, a sua volta, si lega a una proteina che funge da adattatore Asc (Apoptosis-associated Speck-like protein containing a Card). Vengono in tal modo a formarsi veri e propri filamenti di proteine Asc che reclutano la pro-caspasi-1, determinandone l’attivazione in caspasi-1. Questa catalizzerà la l’attivazione dell’Il-1.
Piroptosi e infiammazione
È importante ricordare che l’attivazione dell’inflammosoma è anche causa di una forma infiammatoria di morte programmatica dei macrofagi e delle Dc (ma Non dei neutrofili) detta piroptosi, che si caratterizza per edema cellulare e perdita dell’integrità della membrana plasmatica e rilascio di un ingente quantità di mediatori dell’infiammazione quali Il-1 β, Il-18, Tnf e Il-6. Un aspetto chiave della piroptosi è il taglio, operato dalla caspasi, della gasdermina D che è responsabile della formazione di pori nella membrana.
Inflammasoma non canonico e stress ossidativo
Esiste infine l'inflammasoma non canonico che viene attivato dal rilevamento diretto del lipopolisaccaride citosolico (Lps) da parte delle caspasi 4 e 5, che successivamente induce la morte cellulare tramite piroptosi. Qualunque tipo di stress che alteri l’equilibrio ossidativo della cellula porta all’attivazione dell’inflammosoma, quest’ultimo in altre parole può essere definito il sensore dello stress ossidativo cellulare
Patologie legate all'iperattivazione dell'inflammasoma
La patologia si sviluppa quando vi è un’iperattivazione dell’inflammasoma: sono stati scoperti un gruppo di patologie caratterizzate da una o più mutazioni genetiche che causano un’eccessiva attivazione delle proteine coinvolte nella cascata
Quindi le cellule dell’immunità innata si attivano in modo eccessivo per stimoli che nel soggetto sano non darebbero mai una risposta di tale entità
L’ iperproduzione di Il1 porta il paziente ad avere episodi di iper-piressia anche 1 o 2 volte al mese
Lo stato infiammatorio può essere causato da: stress emotivo, dal contatto con un virus, uno stress meccanico o uno sforzo fisico, infatti l’attività fisica si associa ad un’aumentata produzione di Ros che portano all’attivazione dei macrofagi
Domande da interrogazione
- Qual è la funzione principale dell'inflammosoma Nlp3?
- Come avviene l'assemblaggio dell'inflammosoma?
- Qual è il ruolo della piroptosi nell'attivazione dell'inflammosoma?
- Quali patologie possono derivare dall'iperattivazione dell'inflammosoma?
L'inflammosoma Nlp3 attiva l'Il-1 β, che è fondamentale per la risposta infiammatoria, attraverso un processo di attivazione mediato dalla caspasi-1, come descritto nel testo.
L'assemblaggio dell'inflammosoma si verifica quando sensori citosolici riconoscono prodotti microbici o modifiche nelle molecole endogene, portando alla formazione di un oligomero di proteine Nlpr3 che attivano la caspasi-1, come spiegato nel testo.
La piroptosi è una forma di morte programmata dei macrofagi e delle cellule dendritiche, causata dall'attivazione dell'inflammosoma, che porta al rilascio di mediatori infiammatori e alla perdita dell'integrità cellulare, come evidenziato nel testo.
L'iperattivazione dell'inflammosoma può portare a patologie caratterizzate da mutazioni genetiche che causano una risposta immunitaria eccessiva, con episodi di iper-piressia e stati infiammatori indotti da vari fattori, come indicato nel testo.
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