Concetti Chiave
- La malattia di Gaucher è stata descritta per la prima volta nel 1882, quando un medico osservò cellule giganti nella milza di una paziente deceduta per complicanze emorragiche.
- Nel 1934 è stata scoperta la natura lipidica del materiale accumulato nei lisosomi, identificato come glucosilceramide.
- Nel 1965 è stato identificato il difetto dell'enzima glucocerebrosidasi, fondamentale per la patogenesi della malattia.
- La terapia enzimatica sostitutiva è stata introdotta nel 1991, migliorando significativamente l'aspettativa e la qualità di vita dei pazienti.
- I fenotipi della malattia variano da forme infantili rapidamente fatali a manifestazioni che si presentano in età adulta, evidenziando un continuum di gravità.
Indice
Storia della malattia di Gaucher
È una patologia rara da accumulo lisosomiale
la sua Storia è:
• 1882: la prima descrizione della patologia è stata fatta dal medico studente Gaucher alla fine del 1800. Una donna si è presentata alla sua visita con un'importante splenomegalia ed è poi deceduta per complicanze emorragiche (piastrinopenia severa), complicanze infettive e un'anemia grave (per la quale sono state necessarie delle trasfusioni). In sede autoptica sono state riscontrate nella milza delle cellule giganti di aspetto epitelioide, definite successivamente come cellule di Gaucher.
• 1905: prima diagnosi pre-mortem della malattia di Gaucher
• 1934: scoperta della natura lipidica del materiale accumulato nei lisosomi (glucosilceramide)
• 1965: identificazione del difetto dell'enzima glucocerebrosidasi
• 1991: avvio della terapia enzimatica sostitutiva (Ert), che ha radicalmente modificato l'aspettativa e la qualità di vita dei pazienti
Descrizione della cellula di Gaucher
Ci sono quindi dei casi molto rari in cui l'enzima è funzionante ma il difetto è nel coenzima.
Nell'immagine è visibile una rappresentazione della cellula di Gaucher in cui il citoplasma è completamente sovvertito dagli aggregati fibrillari di glucosilceramide (Gk-1). Questi conferiscono al citoplasma un aspetto a carta increspata e il nucleo viene tutto spinto verso l'esterno delle cellule giganti.
Componenti infiammatorie e tossiche
La patogenesi della patologia non è solo legata all'accumulo lisosomiale, ma anche a:
• un'importante componente infiammatoria -> il macrofago che accumula glucosilceramide è una cellula attivata che produce mediatori dell'immunità innata (citochine infiammatorie, tra cui la ferritina) e adattativa (γ-globuline). I pazienti presentano infatti iperferritinemia e ipergammaglobulinemia, in particolare una gammopatia monoclonale
• il rilascio di un mediatore solubile, l'isoforma circolante di Gl-1 (glucosilsfingosina), con un effetto tossico diretto sulle cellule, in particolare a livello neuronale
Fenotipi e manifestazioni della malattia
In realtà più si conosce la patologia e la patogenesi più si può sospettare la malattia in un soggetto, perciò questa distinzione classica è stata parzialmente superata e i fenotipi della malattia costituiscono un continuum da forme gravi rapidamente fatali in epoca infantile a forme che esordiscono in età adulta, come visibile nell'immagine. I meccanismi che portano alla presenza di iperferritinemia nella Gd non sono ancora del tutto chiariti (probabilmente entra in gioco un processo infiammatorio perché il macrofago è la cellula chiave della malattia in quanto, se attivato, accumula prevalentemente glucosilceramide, inoltre è implicato nella secrezione della ferritina sierica). Classicamente sono state considerate assenti nella malattia dell'adulto, anche se in realtà ci sono una serie di evidenze scientifiche che dimostrano che le manifestazioni neurologiche sono presenti anche in quei pazienti che hanno delle mutazioni genetiche che precedentemente erano considerate esclusive
Domande da interrogazione
- Qual è la storia della scoperta della malattia di Gaucher?
- Quali sono le caratteristiche delle cellule di Gaucher?
- Qual è il ruolo della componente infiammatoria nella malattia di Gaucher?
- Come si manifestano i fenotipi della malattia di Gaucher?
La malattia di Gaucher è stata descritta per la prima volta nel 1882 dal medico studente Gaucher, che osservò una donna con splenomegalia. La diagnosi pre-mortem è avvenuta nel 1905, seguita dalla scoperta della natura lipidica del materiale accumulato nei lisosomi nel 1934 e dall'identificazione del difetto dell'enzima glucocerebrosidasi nel 1965. Nel 1991 è iniziata la terapia enzimatica sostitutiva, migliorando significativamente la vita dei pazienti.
Le cellule di Gaucher presentano un citoplasma alterato da aggregati fibrillari di glucosilceramide, conferendo un aspetto a carta increspata. Il nucleo è spinto verso l'esterno, e ci sono casi rari in cui l'enzima è funzionante ma il difetto è nel coenzima.
La patogenesi della malattia di Gaucher non è solo legata all'accumulo lisosomiale, ma anche a una significativa componente infiammatoria. I macrofagi attivati accumulano glucosilceramide e producono mediatori dell'immunità, portando a iperferritinemia e ipergammaglobulinemia nei pazienti.
I fenotipi della malattia di Gaucher variano da forme gravi e rapidamente fatali in età infantile a forme che si manifestano in età adulta. Le manifestazioni neurologiche, precedentemente considerate assenti negli adulti, sono ora riconosciute anche in pazienti con mutazioni genetiche ritenute esclusive.
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