Concetti Chiave
- La leucemia mieloide cronica è caratterizzata dalla traslocazione 9-22 che coinvolge i geni BCR e ABL, che normalmente operano su cromosomi diversi.
- Il gene ABL, localizzato sul cromosoma 9, funge da fattore di trascrizione e regola la crescita cellulare, mentre il gene BCR, situato sul cromosoma 22, è coinvolto nei meccanismi di signaling cellulare.
- La traslocazione forma una proteina ibrida BCR/ABL, che attiva ABL in modo costitutivo, portando a una proliferazione cellulare incontrollata.
- I breakpoint della traslocazione avvengono in diverse posizioni nei geni BCR e ABL, dando origine a varianti proteiche con peso molecolare differente.
- Le varianti proteiche principali sono p190, p210 e p230, con nomenclature recenti che aggiornano i precedenti esoni b in esoni e.
La leucemia mieloide cronica è una traslocazione 9-22 che coinvolge due geni: il gene BCR e il gene ABL. Normalmente questi si trovano su due cromosomi differenti e svolgono attività indipendenti gli uni dagli altri:
Funzioni dei geni BCR e ABL
• ABL è localizzato sul cromosoma 9 e codifica per una proteina ubiquitaria, presente sia a livello nucleare, dove funge da fattore di trascrizione, sia a livello citoplasmatico dove è coinvolta in meccanismi di trasduzione del segnale, soprattutto segnali di crescita e informazioni da parte di recettori di adesione cellulare. Infatti ogni cellula presenta in superfici recettori che riescono a sentire se sono presenti altre cellule nelle vicinanze, in modo da bloccare la crescita cellulare per non creare un clone. ABL riferisce alla cellula la presenza di altre cellule vicine, impedendole di dividersi e creando un corretto assetto cellulare.
• BCR è situato sul cromosoma 22, ed è coinvolto nei meccanismi di signaling cellulare, soprattutto riguardanti la divisione cellulare.
Effetti della traslocazione 9-22
Quando avviene la traslocazione i due cromosomi si rompono e si uniscono, formando una proteina ibrida BCR/ABL, che esplica gli effetti di ABL sotto il controllo costitutivo di BCR. Quindi si attiva costitutivamente ABL, perdendo il sensore di blocco della clonalità: la cellula non percepisce più la presenza delle cellule vicine continuando a proliferare senza un blocco proliferativo.
Dettagli sui breakpoint e trascritti
Come tutti i geni, BCR e ABL sono costituiti da esoni e introni. Gli esoni di BCR sono chiamati e1, e2, e3, e4, e5, b1, b2, b3, b4, b5, e19. ABL ha gli esoni chiamati a1, a2, a3, a4, a5. I breakpoint della traslocazione avvengono in diverse posizioni sia nel BCR sia nell’ABL.
Nomenclatura e varianti proteiche
Nella maggior parte dei casi BCR si rompe in corrispondenza di e1, mentre ABL si rompe in corrispondenza dell’esone a2. Quindi e1 si unisce con a2 formando il nuovo trascritto e1a2, che nella cellula produce una proteina di 190kDa chiamata p190.
In alternativa BCR si può rompere a livello degli esoni b2 e b3, e può riarrangiarsi con a2 formando la proteina ibrida b2a2 o b3a2 di 210kDa. In entrambi i casi è chiamata p210 in quanto tra b2 e b3 non c’è molta differenza: b2 dista da b3 di 75 nucleotidi, quindi la proteina che viene prodotta non ha un peso molecolare differenze da b2 a b3.
La terza opzione è che BCR si rompa in posizione e19 formando il trascritto ibrido e19a2 che forma una proteina di 230kDa (p230) all’interno della cellula.
Recentemente sono state cambiate le nomenclature: gli esoni chiamati “b” adesso proseguono con il nome “e”, quindi al posto della dicitura b2a2 è possibile trovare e13a2, oppure b3a2 come e14a2. Nell’azienda ospedaliera è ancora in uso la dicitura iniziale con b2 e b3, ma in letteratura si utilizza e13 ed e14.
Domande da interrogazione
- Qual è la causa principale della leucemia mieloide cronica?
- Quali sono le funzioni dei geni BCR e ABL?
- Che tipo di proteine possono formarsi a seguito della traslocazione?
- Come è cambiata la nomenclatura degli esoni coinvolti nella traslocazione?
La leucemia mieloide cronica è causata da una traslocazione 9-22 che coinvolge i geni BCR e ABL, portando alla formazione di una proteina ibrida BCR/ABL che attiva ABL in modo costitutivo, causando una proliferazione cellulare incontrollata.
ABL, localizzato sul cromosoma 9, funge da fattore di trascrizione e regola la crescita cellulare, mentre BCR, situato sul cromosoma 22, è coinvolto nei meccanismi di signaling per la divisione cellulare.
A seguito della traslocazione, possono formarsi diverse proteine ibride: p190 (da e1a2), p210 (da b2a2 o b3a2) e p230 (da e19a2), con pesi molecolari rispettivi di 190kDa, 210kDa e 230kDa.
Recentemente, la nomenclatura degli esoni "b" è stata sostituita con "e", quindi b2a2 è ora indicato come e13a2 e b3a2 come e14a2, anche se nelle strutture ospedaliere si continua a utilizzare la nomenclatura precedente.
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