Concetti Chiave
- L'attivazione dell'inflammasoma è mediata da diversi sensori, in particolare dai NOD like receptors come NLRP3, che rispondono a stimoli esogeni e endogeni.
- I NOD like receptors presentano una struttura composta da un dominio NACHT, un dominio CARD e un dominio LRR, essenziali per la loro funzione.
- Il processo di oligomerizzazione di NLRP3 avviene tramite cambiamenti conformazionali indotti da PAMP e DAMP, che portano a una serie di eventi molecolari.
- Una volta attivata, la caspasi 1 agisce come convertitore di substrati, generando citochine attive come IL-1β e IL-18, fondamentali per la risposta immunitaria.
- Le citochine IL-1β e IL-18 non possiedono un segmento leader e il loro meccanismo di rilascio rimane ancora poco chiaro, rappresentando un aspetto distintivo.
Accenniamo ora, sempre all’interno della famiglia dei NOD like receptors, a un tipo di segnale che porta all’attivazione del cosiddetto inflammasoma, che vedremo poi ulteriormente quando parleremo delle citochine dell’immunità innata come l’interleuchina 1 e l’interleuchina 18.
Attivazione dell'inflammasoma
L’attivazione dell’inflammasoma si verifica in seguito all’iniziale coinvolgimento di diversi sensori che appartengono a differenti famiglie: parleremo soprattutto dei NOD like receptors (in particolare di NLRP3), ma vi sono anche attivatori dell’inflammasoma che appartengono ad altre famiglie.
Struttura e funzione dei NOD like receptors
I membri della famiglia dei NOD like receptors come NOD like P3 sono capaci di rispondere a diversi stimoli, sia esogeni che endogeni, quindi PAMP e DAMP.
La struttura è quella già vista in precedenza: dominio di oligomerizzazione chiamato NACHT (presente in altre proteine, ma il professore non si dilunga su ciascuna delle famiglie delle proteine in cui è stato identificato) accoppiato a un dominio CARD e a un dominio LRR.
Processo di oligomerizzazione
Il processo di oligomerizzazione (ossia formazione di multimeri in seguito al riconoscimento degli attivatori) segue questi passaggi:
• PAMP e DAMP producono un cambiamento conformazionale nel dominio NACHT di NLRP3;
• Il dominio pirinico si associa alla proteina ASC che presenta il dominio CARD;
• Assemblato questo complesso si trasmette un successivo cambiamento ad un proenzima (enzima presente nel citoplasma in forma inattiva con un’inibizione autocatalitica, un ripiegamento che impedisce al sito catalitico di essere attivo); questo cambiamento conformazionale libera il dominio di inibizione e permette l’autocatalisi che trasforma il proenzima in una caspasi attiva;
Ruolo delle caspasi e produzione di citochine
• Una volta che questa caspasi è attivata, si comporta in maniera diversa rispetto alle caspasi che intervengono nel processo di apoptosi (il termine caspasi deriva da c, cisteina, e acido aspartico che è il sito amminoacidico su cui agiscono questi enzimi per il taglio enzimatico, e molte di queste caspasi appartengono a una cascata catalitica che porta alla morte della cellula per apoptosi): in questo caso, la caspasi 1 e altri pochi membri analoghi sono convertitori di substrati da forma pro, inattiva, a una forma attiva;
• Si ha così la produzione delle citochine IL-1β e IL-18. Le citochine interleuchina 1β e interleuchina 18 appartengono alla stessa famiglia. Caratteristica singolare è che queste due citochine non hanno un segmento leader: non sappiamo ancora di preciso come questo processo di rilascio si verifichi.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo dei NOD like receptors nell'attivazione dell'inflammasoma?
- Come avviene il processo di oligomerizzazione di NLRP3?
- Qual è la differenza tra le caspasi coinvolte nell'apoptosi e quelle attivate dall'inflammasoma?
I NOD like receptors, in particolare NLRP3, sono sensori che rispondono a stimoli esogeni e endogeni (PAMP e DAMP) e sono fondamentali per l'attivazione dell'inflammasoma, che porta alla produzione di citochine come l'interleuchina 1β e l'interleuchina 18.
L'oligomerizzazione di NLRP3 si attiva attraverso un cambiamento conformazionale nel dominio NACHT, seguito dall'associazione con la proteina ASC e la trasformazione di un proenzima in una caspasi attiva, che è essenziale per la produzione di citochine.
Le caspasi attivate dall'inflammasoma, come la caspasi 1, agiscono come convertitori di substrati da forme inattive a forme attive, producendo citochine come IL-1β e IL-18, mentre le caspasi coinvolte nell'apoptosi portano alla morte cellulare.
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