Immunologia - maturazione linfociti T

Sopravvivenza e maturazione dei linfociti T nel timo e organi linfoidi periferici

Linfociti T o cellule T: differenziazione delle cellule staminali ematopoietiche. I linfociti T δγ nel periodo fetale avvengono nel fegato, dando origine prevalentemente a linfociti T δγ che presentano un limitato repertorio di specificità recettoriale.

Dopo la nascita avviene nel midollo osseo, che interagisce con specifici recettori di membrana delle cellule staminali grazie all’intervento di proteine attivatrici specifiche, GATA-3, come geni che favorendo l’espressione dei geni determinano la loro differenziazione verso i progenitori linfoidi T, dando origine ai linfociti T immaturi o timociti che entrano in circolo, migrano nella corticale timica dove completano il processo di maturazione e vanno incontro ad una fase di intensa proliferazione e selezione timica, che dura ~ 1 settimana.

Solo il 5% dei linfociti che maturano nel timo migra, infatti, verso la periferia, mentre la restante parte muore per apoptosi e i corpi apoptotici vengono fagocitati dai macrofagi della corticale timica.

Al termine del processo di maturazione originano i linfociti T maturi CD4+ ristretti per MHC-II o linfociti T CD8+ ristretti per MHC-I che migrano negli organi linfoidi secondari, dove entrando in contatto con Ag specifici si differenziano in cellule effettrici, cioè linfociti T helper e linfociti T citotossici.

Nell’adulto i linfociti T non sono più prodotti nel timo, ma derivano dalle cellule T a lunga sopravvivenza e dalla continua divisione di cellule mature fuori dagli organi linfoidi centrali.

Linfociti T immaturi e timociti doppio-negativi

I linfociti T immaturi provenienti dal midollo osseo sono chiamati cellule pro-T o timociti doppio-negativi, dato che non esprimono le molecole di superficie tipiche dei linfociti T, cioè non esprimono i corecettori CD4 e CD8 e la proteina CD3, presentano i geni del TCR in configurazione germinativa, non riarrangiati, ma esprimono gli enzimi Rag-1 e Rag-2 necessari per innescare il riarrangiamento dei geni del TCR.

È stato dimostrato che grandi timociti immaturi doppio negativi si localizzano nel bordo più esterno della corticale timica, dove vanno incontro a intensa proliferazione.

Stadi del timocita doppio negativo

Lo stadio del timocita doppio negativo può essere suddiviso in 4 stadi intermedi in base all’espressione della catena α del recettore per IL-2, della molecola di adesione CD44 e della molecola CD25, che codifica per un recettore transmembrana ad attività tirosin-chinasica, protoncogene c-kit, che insieme al recettore per IL-7 favorisce lo sviluppo dei timociti doppio-negativi:

• Nel I stadio (DN1) i timociti doppio negativi esprimono c-kit e CD44, e non esprimono CD25; i geni per il recettore sono nella configurazione germinale.
• Nel II stadio (DN2) i timociti doppio negativi esprimono la CD25.
• Nel III stadio (DN3) < l’espressione di c-kit e CD44, per cui si parla di timociti CD44 LOW CD25+.
• Nel IV stadio (DN4) < l’espressione di CD25.

Riarrangiamento dei geni del TCR

Le cellule T doppio negative possono riarrangiare i geni β, γ o δ del TCR, da cui dipenderà lo sviluppo dei linfociti Tαβ o γδ, anche se i linfociti Tαβ sono i più frequenti.

Inizialmente si ha il riarrangiamento del locus genico per la catena β del TCR, o riarrangiamento D-J, con unione tra un segmento genico Dβ e un segmento genico Jβ ed eliminazione del DNA interposto, formando il segmento DJβ (stadio DN2).

Se il riarrangiamento non è produttivo la cellula muore per apoptosi, mentre se il riarrangiamento è produttivo allora le cellule si differenziano nelle cellule pre-T doppio-negative, in cui si ha il riarrangiamento Vβ-DJβ con unione tra un segmento genico Vβ con il segmento genico DJβ, formando il segmento VDJβ che codifica per la regione variabile della catena β e viene congiunto al segmento genico Cβ1 (Vβ).

Se il riarrangiamento non è produttivo la cellula mette in atto dei meccanismi di salvataggio o recupero della catena β, innescando un riarrangiamento tra un altro segmento Vβ con un segmento DJ nel locus Cβ2, eliminando il locus Cβ1. Catena β del TC