Immunologia - citochine che regolano l'immunità innata

Citochine che regolano l’immunità innata

Citochine che regolano l’immunità innata: citochine infiammatorie. Le sono anche dette, prodotte soprattutto da fagociti mononucleati, per potenziare o inibire le reazioni infiammatorie: TNF, IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IFN di tipo I, IL-10, chemochine α e β, tra cui abbiamo il, , , , , , , e e.

TNF o fattore di necrosi tumorale

Il TNF (Tumor Necrosis Factor) rappresenta il principale mediatore della risposta infiammatoria acuta diretta contro i batteri Gram e altri microrganismi patogeni, agendo più o meno in sinergia con l’IL-1.

Il TNF viene prodotto soprattutto dai fagociti mononucleati attivati, cioè dai macrofagi, in seguito all’interazione tra gli Ag microbici o l’LPS della parete dei batteri Gram−, come i RNA virale, e recettori Toll-like espressi sulla superficie dei macrofagi, i TLR.

Il TNF può essere prodotto anche dalle cellule NK, mastociti e linfociti T, in seguito al riconoscimento dell’Ag sulle cellule bersaglio.

Il TNFα viene prodotto dalle cellule T H1, alcune cellule T H2 e cellule T citotossiche, in forma solubile e di membrana, ed è costituito da 3 catene peptidiche capaci di legare 3 recettori simultaneamente (omotrimero).

Il TNF-β può essere prodotto dalle cellule T in forma solubile e soprattutto di membrana, o LT-α associato a LT-β.

Recettori per il TNF

I recettori per il TNF sono distinti in recettore di tipo I (TNF-RI) e di tipo II (TNF-RII), espressi su quasi tutte le cellule.

L’associazione tra la coda citoplasmatica del recettore e le proteine TRAF (TNF Receptor-Associated Factors), che favorisce il legame tra TNF e il recettore di tipo III, inducono l’attivazione dei fattori di trascrizione NFkB (Nuclear Factor kB) e AP-1 (Activator Protein-1) che stimolano la trascrizione di vari geni che codificano per le molecole di adesione endoteliale, varie citochine e chemochine coinvolte nell’infiammazione.

Inoltre, NFkB stimola l’espressione dei geni che codificano per gli inibitori delle caspasi, evitando l’apoptosi cellulare.

Il legame tra TNF e il recettore di tipo I favorisce il reclutamento della proteina adattatrice Fas contenente il dominio di morte che attiva le caspasi responsabili del processo di apoptosi.

Funzioni del TNF

Le funzioni del TNF sono diverse, cioè:

• Il TNF stimola il reclutamento dei neutrofili e monociti nel focolaio infiammatorio e stimola l’espressione di molecole di adesione sulla superficie delle cellule endoteliali, tra cui le selectine, favorendo l’adesione dei neutrofili, monociti e linfociti alla superficie endoteliale.
• Il TNF stimola la secrezione di chemochine da parte delle cellule endoteliali e macrofagi che attivano le integrine che stabilizzano il legame tra i leucociti e la superficie endoteliale e inducono la trasmigrazione dei leucociti attraverso la parete endoteliale.
• Il TNF stimola la secrezione di IL-1 da parte dei macrofagi e potenzia l’attività microbicida dei neutrofili e macrofagi.

In realtà, se il TNF viene prodotto in eccesso può causare danni locali o sistemici, infatti:

• Il TNF stimola la sintesi di prostaglandine da parte dei neuroni ipotalamici causando la comparsa di febbre, per cui viene detto pirogeno endogeno, rispetto ai LPS che sono pirogeni endogeni, e la somministrazione di inibitori della sintesi di PG, come l’aspirina, blocca l’attività di IL-1 e TNF perché la < della febbre con.
• Il TNF stimola la sintesi delle proteine di fase acuta da parte degli epatociti, come la proteina siero amiloide A e il fibrinogeno, importanti nella fase acuta delle reazioni infiammatorie, per limitare il danno e neutralizzare le tossine.
• La produzione prolungata del TNF causa la soppressione dell’appetito con cachessia grave, cioè deperimento fisico con perdita del tessuto muscolare e adiposo; inoltre il TNF inibisce la sintesi della lipoprotein-lipasi, che è un enzima necessario per la liberazione di acidi grassi dalle lipoproteine circolanti e per la loro utilizzazione da parte dei tessuti, fino a provocare ipoglicemia severa e rischio di mortalità.
• Il TNF ad elevate [ ] sieriche (> 10⁻⁷ M) inibisce la contrattilità miocardica e < il tono muscolare vascolare, con ipotensione arteriosa e shock.
• Il TNF può agire sulla superficie endoteliale favorendo la comparsa di trombosi intravascolare, infatti il TNF stimola la sintesi del fattore tissutale da parte delle cellule endoteliali, che è un potente attivatore della coagulazione, e inibisce l’espressione della trombomodulina, che è un potente inibitore del processo di coagulazione. Questi fenomeni sono accentuati dall’eventuale attivazione dei neutrofili ostruzi