Il metabolismo di lipidi e proteine

Il metabolismo di lipidi e proteine

Metabolismo dei lipidi

I lipidi sono l’altra principale fonte di energia delle cellule, in particolare per tessuti muscolari e fegato. I lipidi possono derivare dalla dieta oppure essere mobilizzati dalle riserve presenti nelle cellule adipose. I lipidi alimentari (trigliceridi) assorbiti dall’intestino viaggiano nel sangue legati a proteine (lipoproteine) che li distribuiscono ai tessuti. Gli acidi grassi mobilizzati dal tessuto adiposo, invece, vengono trasportati dalla proteina albumina.

Il fegato è in grado di sintetizzare trigliceridi che vengono veicolati alle cellule dalle proteine VLDL (very low density lipoprotein). Una volta ceduto il loro carico, esse diventano LDL (low density lipoprotein), ricche in colesterolo, che sono internalizzate dalle cellule che necessitano di colesterolo per la sintesi delle membrane. L’eccesso di colesterolo nel sangue, invece, viene rimosso dalle HDL (high density lipoproteins) che lo trasportano al fegato per la sua eliminazione.

Il catabolismo dei lipidi

I trigliceridi sono idrolizzati a glicerolo e acidi grassi. Il glicerolo è trasformato in gliceraldeide 3-P ed entra nella glicolisi, mentre gli acidi grassi vengono trasportati nei mitocondri per essere ossidati. L’ossidazione degli acidi grassi ha un’elevata resa energetica: una molecola di acido palmitico (16 C) completamente ossidata genera 129 molecole di ATP che corrispondono al 40% dell’energia totale contenuta nell’acido palmitico. Oltre all’ATP, dall’acido palmitico sono prodotte 129 molecole di H₂O. Alcuni animali usano gli acidi grassi anche come fonte di acqua.

L'ingresso degli acidi grassi nel mitocondrio

L’ossidazione degli acidi grassi avviene nel mitocondrio. Per arrivarci, gli acidi grassi devono superare 3 passaggi:

• Esterificazione con Coenzima A a formare l’acil-CoA (nel citosol) con consumo di 1 ATP.
• Cessione dell’acido grasso alla carnitina con liberazione del Coenzima A.
• Ingresso del complesso acil-carnitina nel mitocondrio attraverso un trasportatore specializzato e cessione dell’acido grasso al Coenzima mitocondriale generando un nuovo acil-CoA e carnitina libera.

La β-ossidazione

L’ossidazione degli acidi grassi è detta β-ossidazione perché nella prima reazione due idrogeni sono strappati al legame tra i carboni 2 e 3 dell’acil-CoA (detti carboni α e β) con formazione di FADH₂ (che entrerà nella catena respiratoria). Il ciclo di reazioni successive porta alla generazione di un acetil-CoA e di un acil-CoA con 2 atomi di carbonio in meno. A questo punto l’acil-CoA così generato re-inizia un nuovo ciclo.

La reazione procede quindi eliminando 2C ad ogni ciclo e generando un acetil-CoA, fino a esaurimento della catena dell’acido grasso. L’acido palmitico (16 C), genera quindi 8 Acetil CoA a 2 atomi di C. Per ogni ciclo si generano 1 FADH₂ e 1 NADH e viene utilizzato un Coenzima A.

Destino dell’acetil CoA derivato dai lipidi

La maggior parte dell’acetil CoA derivato dalla β-ossidazione entra nel ciclo di Krebs. Tuttavia il fegato può utilizzarne una parte per formare acetoacetato da cui derivano acetone e β-idrossibutirrato: i corpi chetonici. Questi possono essere utilizzati per generare acetil CoA da tessuti (muscolo, cervello), soprattutto in caso di digiuno (scarso apporto di glucosio).

La biosintesi degli acidi grassi: l’acido palmitico

Gli acidi grassi cellulari sono sintetizzati da una via completamente diversa dalla β-ossidazione. La biosintesi avviene nel citosol ad opera dei 7 enzimi del complesso dell’acido grasso sintasi. La biosintesi inizia con una molecola di Acetil CoA che funge da iniziatore. Ad essa vengono via via condensate unità a 2 C di malonil-CoA.

Allungamento

L’acido palmitico è il precursore degli altri acidi grassi a catena lunga. L’allungamento avviene sia nel mitocondrio (acidi grassi sia saturi che insaturi) sia nel reticolo endoplasmatico (acidi grassi monoinsaturi come palmitoleato e oleato). Nel mitocondrio il processo prevede l’aggiunta di unità acetile (acetil-CoA) successive, mentre la sintesi di acidi monoinsaturi nel reticolo endoplasmatico richiede reazioni complesse con l’intervento di una catena di trasporto di elettroni microsomiale e proteine del citocromo b. Gli acidi grassi sono poi esterificati sul glicerolo per dare trigliceridi.

La biosintesi del colesterolo

Il colesterolo è un componente essenziale delle membrane cellulari. La sua biosintesi richiede 25 distinte reazioni ed è molto complessa. Inizia con la condensazione di tre molecole di acetil CoA a formare l’acido L-mevalonico che viene successivamente convertito in squalene (a 30 atomi di C ed è il precursore del colesterolo).

Il metabolismo degli amminoacidi

Gli amminoacidi, assunti dalle proteine della dieta, contribuiscono in misura minoritaria al fabbisogno energetico. Tuttavia, in caso di digiuno prolungato, la demolizione delle proteine endogene (soprattutto del muscolo scheletrico) può diventare una fonte di riserva importante, anche se pericolosa per l’organismo (in quanto porta al deperimento e alla morte). Gli amminoacidi, tuttavia, forniscono precursori essenziali per la biosintesi di molte macromolecole dell’organismo.

Catabolismo degli amminoacidi

Le vie di degradazione dei 20 amminoacidi essenziali sono molto diversificate. Contrariamente alle vie cataboliche di carboidrati e lipidi, il catabolismo energetico degli amminoacidi non converge unicamente su acetil-CoA, ma entra nel ciclo di Krebs a differenti livelli. Gli amminoacidi sono distinti in glucogenici, chetogenici o entrambi, a seconda che gli intermedi del loro catabolismo possano essere precursori di glucosio, acidi grassi o entrambi.

• Glucogenici: Alanina, arginina, acido aspartico, acido glutammico, asparagina, cisteina, glutammina, glicina, istidina, metionina, prolina, senna, treonina, valina.
• Chetogenici: Leucina, lisina.
• Glucogenici e chetogenici: Fenilalanina, isoleucina, tirosina, triptofano.

Inoltre, dal catabolismo degli amminoacidi si generano precursori di una grande varietà di macromolecole essenziali.

Rimozione del gruppo amminico

Uno degli aspetti più importanti del catabolismo degli amminoacidi è la rimozione del loro gruppo amminico. Per la maggior parte degli amminoacidi questo avviene tramite due reazioni: la transaminazione e la deaminazione ossidativa. Al termine il gruppo amminico è eliminato sotto forma di ione ammonio. Lo ione ammonio è eliminato in forme diverse nei diversi organismi:

• Organismi uricoloteci: Acido urico
• Organismi urotelici: Urea
• Organismi ammoniotelici: Ione ammonio

Transaminazione

In questa reazione, catalizzata nel fegato dalle transaminasi (citosoliche e mitocondriali), il gruppo amminico di un amminoacido viene trasferito ad un accettore α-chetoacido (solitamente α-chetoglutarato), generando un amminoacido (acido glutammico) e un α-cheotacido diverso a seconda dell’amminoacido di partenza. Le transaminasi utilizzano il cofattore piridossal fosfato (PLP), derivato dalla vitamina B6.

Deaminazione ossidativa

L’acido glutamico prodotto dalla transaminazione viene deidrogenato nel fegato dalla glutammato deidrogenasi che rigenera l’α-chetoglutarato e trasforma il gruppo amminico in ione ammonio. Gli elettroni sono ceduti preferenzialmente al NAD+ (ma anche al NADP+).

Accoppiamento di transaminazione e deaminazione

Le due reazioni accoppiate consentono l’eliminazione del gruppo amminico di molti amminoacidi attraverso l’intermedio comune acido glutammico. Tuttavia, se lo ione ammonio non venisse rapidamente rimosso, la seconda reazione si fermerebbe, causando l’accumulo di acido glutamico e il consumo di alfa-chetoglutarato. Quest’ultimo è un importante intermedio del ciclo di Krebs, per cui la sua deplezione avrebbe un effetto nocivo, soprattutto per il metabolismo cerebrale. Lo ione ammonio viene eliminato trasformandolo in urea.

Ciclo dell’urea: fase mitocondriale

L’ammonio è trasformato in urea in una serie di reazioni cicliche che avvengono nel mitocondrio e nel citosol. La prima reazione avviene nei mitocondri del fegato ad opera della carbamilfosfato sintetasi. In questa reazione, che consuma 2 ATP, l’ammonio reagisce con il bicarbonato per generare carbamilfosfato. Il carbamilfosfato a sua volta reagisce con l’ornitina per formare la citrullina. È questo composto che è in grado di trasportare il gruppo amminico derivante dall’ammonio dal mitocondrio al citosol.