Ginecologia

Ginecologia e ostetricia: meccanismi endocrini di regolazione

I meccanismi endocrini di regolazione interessano il periodo fertile della donna, la pubertà e la menopausa. Il fine di tutto questo è di garantire la ciclicità della funzione ovarica e quindi la conservazione della specie. Tali meccanismi interessano principalmente l’ovaio, ma anche la tuba, l’utero, la cervice e la vagina.

Fisiologia del ciclo ovarico

Il ciclo ovarico è costituito da modificazioni di tipo morfologico e funzionale mensili nel periodo fertile. Ha inizio con la pubertà e finisce con la comparsa della menopausa. Esso ha una durata di 28 giorni. Questi 28 giorni sono calcolati dal primo giorno del flusso mestruale al primo giorno del flusso mestruale successivo. È caratterizzato da due fasi: fase follicolare e fase luteale, separate dall’evento dell’ovulazione.

L’ovaio è deputato alla produzione delle cellule germinative (cellule uovo) per la continuazione della specie; è deputato alla secrezione di molecole bioattive come estrogeni, progestinici e fattori di crescita. Il numero di ovociti è massimo alla nascita (1-2 milioni) e si riduce progressivamente (apoptosi) portando ad atresia dell’organo. Ogni donna nasce con un numero definito di ovociti da cui dipende la futura fertilità, cioè la riserva ovarica.

Ciclo ovarico

A due mesi dal concepimento le cellule germinative primordiali migrano nelle creste dell’embrione e danno origine gonadiche-oogoni agli ovociti primari. Questi ovociti continuano a dividersi fino a 20 settimane di vita intrauterina, dopodiché vi è l’arresto della mitosi e un corredo non rinnovabile di ovociti disponibile per l’intera vita riproduttiva. Da 20 settimane in poi, gli ovociti si differenziano in primordiali, cioè ovociti circondati da cellule della granulosa, di aspetto piatto. A 20 settimane gli ovociti primari sono nel loro massimo numero, mentre i follicoli primordiali sono 7 milioni.

Durante la vita fetale, ogni cellula uovo viene circondata da uno strato di cellule, le cellule della granulosa, a formare il follicolo primordiale, che è la struttura morfologica e funzionale di base del ciclo ovarico e rappresenta il primo stadio della follicologenesi. Neonata: 1-2 milioni; pubertà: 300.000; solo circa 500 completano il ciclo maturativo.

Fasi del ciclo ovarico

• Fase follicolare: in cui si verifica la maturazione del follicolo.
• Fase ovulatoria: in cui avviene l’ovulazione.
• Fase luteale: in cui si forma, funziona e regredisce il corpo luteo.

Fase follicolare

La fase follicolare è caratterizzata dall’ormone follicolo stimolante (FSH) e caratterizza la prima metà del ciclo. Ha durata media di 12-13 giorni ma varia da donna a donna e nell’arco della vita fertile. La durata di questa fase può essere variabile ed è per questo che ci sono cicli che iniziano ogni 28, 22, 30 giorni, determinando la durata del ciclo. Il processo di sviluppo del follicolo primordiale inizia con il reclutamento follicolare, processo distinto in una fase gonadotropino-indipendente e in una fase gonadotropino-dipendente.

Reclutamento follicolare

La fase gonadotropino-indipendente continua lungo tutto l’arco della vita femminile, fino alla menopausa, e consiste nell’attivazione iniziale dei follicoli primordiali. La crescita dei follicoli è controllata da fattori di regolazione intraovarici (fattori di crescita, citochine, steroidi) e non richiede l’azione delle gonadotropine ipofisarie. Il reclutamento dei follicoli primordiali è sotto il controllo inibitorio dell’AMH e dell’Inibina B.

Le cellule della granulosa dei follicoli in via di sviluppo iniziano a produrre l’AMH (Ormone anti-Mülleriano) per inibire un eccessivo reclutamento follicolare; in assenza di questo ormone, si vede una più rapida deplezione follicolare. L’AMH non si modifica durante il ciclo ovarico o con l’assunzione di estroprogestinici, ma può essere utilizzato nella clinica come parametro di riserva ovarica, in quanto correla positivamente con il numero dei follicoli antrali; nella menopausa fisiologica e in tutte le condizioni di insufficienza ovarica primitiva risulta basso o indosabile.

La riserva ovarica è il patrimonio ovocitario che si forma dalla terza settimana fino al sesto mese. Poi vi è un declino fino all’atresia. Questa riserva dipende da: età, ambiente, genetica. La qualità follicolare dipende dallo stress ossidativo, stile di vita sano, età biologica/anagrafica. Mentre l’Inibina B ha un’azione inibente sulla secrezione di FSH, è prodotta dai follicoli antrali in via di sviluppo, cresce durante la fase follicolare e cade nella fase luteale.

Nel reclutamento continuo, gonadotropino-indipendente, il follicolo primordiale passa attraverso gli stadi di follicolo primario, secondario e pre-antrale. La transizione da follicolo primordiale a primario è definita istologicamente dalla modificazione morfologica delle cellule della granulosa che da squamose diventano cuboidali e quindi proliferano disponendosi in più strati. Attorno alla membrana basale che circonda le cellule della granulosa si differenzia uno strato, la teca, di cellule stromali la cui funzione principale è la sintesi degli steroidi androgeni che, nelle cellule della granulosa, sono convertiti a estrogeni.

Reclutamento follicolare gonadotropino-dipendente

La fase gonadotropino-dipendente si verifica solo dopo la pubertà e consiste nel reclutamento ciclico di un numero limitato di follicoli pre-antrali dello sviluppo. La maggioranza dei follicoli in fase antrale precoce va incontro ad atresia; agli stadi successivi di sviluppo vanno incontro solo alcuni follicoli che si ritiene siano quelli che ricevono segnali intraovarici adeguati alla sopravvivenza. Questo processo di selezione assicura che completino lo sviluppo solo i follicoli con gli ovociti più sani e vitali e quindi più idonei per un’eventuale fecondazione.

Follicolo antrale

Il follicolo pre-antrale passa allo stadio di follicolo antrale con la comparsa di piccole aree piene di liquido che confluiscono a formare un'unica cavità centrale. Le cellule della granulosa del follicolo antrale sono la principale sede di produzione dell'estradiolo. Nella fase antrale, la gonadotropina ipofisaria FSH è essenziale per la proliferazione delle cellule della granulosa, la produzione di estradiolo e l’espressione degli LH recettori; nella coorte di follicoli antrali precoci che sfuggono all’apoptosi, un follicolo emerge come dominante. Il follicolo dominante, che cresce rapidamente, produce livelli più elevati di growth factors autocrini e paracrini che stimolano l’angiogenesi e la responsività all’FSH e costituiscono un meccanismo locale di selezione positiva. Durante il reclutamento follicolare ciclico, l’oocita aumenta di volume e la comunicazione tra l’oocita e le cellule della granulosa è essenziale per la sua maturazione.

Fase ovulatoria

Il picco di LH pre-ovulatorio provoca una serie di eventi a cascata che portano alla ripresa della divisione meiotica dell’oocita (con il rilascio del primo globulo polare), alla espansione del cumulo (cellule della granulosa che attorniano l’oocita), alla rottura del follicolo e alla luteinizzazione delle cellule della granulosa e della teca. L’inizio della luteinizzazione si evidenzia funzionalmente con l’aumento della concentrazione plasmatica di progesterone, steroide essenziale per il mantenimento della gravidanza.

Fase luteale

Caratterizzata dall’ormone luteinizzante (LH), questa fase rappresenta la seconda metà del ciclo e dura costantemente 14 giorni. I vasi della teca interna invadono la cavità centrale del follicolo e formano una rete attorno alle cellule della granulosa luteinizzate dando così origine alla formazione del corpo luteo, caratterizzato da una intensa neoangiogenesi che consente un adeguato rifornimento di colesterolo per la sintesi del progesterone. I livelli di progesterone aumentano progressivamente fino alla fase luteale media, circa 7 giorni dopo l’ovulazione, per poi calare nella fase luteale tardiva, ai valori minimi nel periodo premestruale. Il dosaggio di progesterone nella fase luteale media, cioè circa 7 giorni dopo l’ovulazione, è usato nella pratica clinica per confermare l’ovulazione; il valore soglia è di 10ng/mL. L’LH è essenziale per la formazione e il mantenimento del corpo luteo; tuttavia, la regressione di quest’ultimo determina la luteolisi, che si verifica costantemente dopo circa 14 giorni in assenza di concepimento, non dovuta a un ridotto stimolo LH bensì a una caduta della responsività del corpo luteo senescente allo stesso LH.

Regolazione ormonale del ciclo ovarico

Il ciclo ovarico possiede un controllo centrale: vi sono due sedi a livello del sistema nervoso centrale, che sono l’ipotalamo e l’ipofisi. L’ipotalamo secerne in modo pulsatile l’ormone specifico GnRH. Tale ormone va a stimolare l’ipofisi, la quale secerne in modo pulsatile le due gonadotropine FSH e LH. Entrambi gli ormoni agiscono sui follicoli, che sono l’unità morfologica e funzionale dell’ovaio, mentre LH agisce sul corpo luteo, ovvero il follicolo che ha ovulato ed è l’organo che mantiene, se c’è, la gravidanza fino al funzionamento della placenta.

Sotto l’influenza di questi due ormoni l’ovaio produrrà (prima dell’ovulazione) estrogeni e (dopo l’ovulazione) progesterone, i quali a loro volta influenzano la produzione ormonale centrale. Per funzionare, questo meccanismo di asse ipotalamo-ipofisi-ovaio deve essere integro. Vi è però un meccanismo di feedback negativo: quando gli ormoni prodotti dall’ovaio, estrogeni dai follicoli e progesterone dal corpo luteo, raggiungono un certo livello, questi stessi hanno un’azione inibente sia a livello centrale che a livello ipofisario sul rilascio pulsato di GnRH e gonadotropine, e questo permette la ciclicità.

Quando gli estrogeni circolano in grandi quantità nel torrente ematico, l'FSH e l'LH subiscono un meccanismo a feedback positivo, dunque viene aumentata la secrezione di GnRH da parte dell'ipotalamo e ciò determinerà l'aumento della secrezione di LH da parte dell'ipofisi, il che a sua volta provocherà il picco ovulatorio (aumento massimo dell'ormone LH, il quale provoca l’ovulazione). Un aumento del progesterone corrisponde a una riduzione degli impulsi di GnRH. L’attività dei neuroni secernenti GnRH è modulata da molti altri fattori.

Ogni volta che il sistema è iperattivo o costretto ad avviare meccanismi di difesa si determinano disfunzioni dell’asse riproduttivo poiché l’ipotalamo è la centralina operativa a cui arrivano stimoli centrali e periferici. Si parla di amenorrea corticale quando stress fisico, stress psichico, stress alimentare, anoressia nervosa e bulimia portano alla scomparsa dell’evento mestruazione. Anche la pillola anticoncezionale agisce bloccando l’asse ipotalamo-ipofisi-ovarica, in quanto blocca l’ovulazione.

Riassunto ciclo ovarico

Il ciclo ovarico si vede il follicolo quando matura, quello interno è l’ovocita; da 3 a 5 si nota uno strato esterno, sono le cellule della granulosa che si stratificano a mano a mano che il follicolo matura. Il follicolo primario ha solo uno strato della granulosa, che poi diventano cubiche e stratificate. Quando il follicolo matura di più, si crea uno strato di cellule esterne che si chiama teca, le cellule della teca.

Il follicolo rappresenta un’unità funzionale affinché si verifica il ciclo ovarico ed è ben organizzato, perché sono le cellule della granulosa che producono gli estrogeni, ma da sole non ce la fanno; hanno bisogno delle cellule della teca, le quali prendono colesterolo LDL dal sangue e lo trasformano in androgeni, a loro volta vengono spostati sulle cellule granulosa, e queste attraverso un enzima, la aromatasi, producono estrogeni (estrone ed estradiolo). Questa si chiama teoria delle due cellule, perché all’interno di questo follicolo funzionante, ci sono due tipi di cellula che collaborano per formare gli ormoni.

Ciclo mestruale dell'ovaio

Contemporaneamente alle modificazioni cicliche dell'utero, strettamente collegate dagli effetti degli stessi ormoni, si manifestano le modificazioni cicliche. L’endometrio è il tessuto che ricopre il muscolo all’interno della cavità uterina, costituito da uno strato basale che genera lo strato superficiale, che poi diventa funzionale e sensibile agli ormoni.

Fasi del ciclo mestruale

• Fase mestruale: 4-5 giorni, circa 70 ml di sangue.
• Fase proliferativa: in questa fase l’endometrio è sottile e sotto controllo degli estrogeni secreti dall’ovaio, inizia ad aumentare di spessore, quindi prolifera.
• Fase secretiva: sotto controllo del progesterone; è dovuto alle modificazioni che subisce l’endometrio per opera degli steroidi ovarici: lo strato basale e superficiale è sensibile agli ormoni.

Al termine del ciclo ovarico, la caduta del progesterone determina lo sfaldamento dell’endometrio e del ciclo mestruale (evento scatenante). Il ciclo mestruale è caratterizzato da: luteolisi (caduta del progesterone), ipossia, mestruazione.

Le prostaglandine vengono prodotte durante il corso del ciclo mestruale e presentano le concentrazioni più elevate durante le mestruazioni. La prostaglandina è un potente vasocostrittore che causa ulteriore vasospasmo ed ischemia endometriale, essa causa anche contrattilità miometriale che fa diminuire il flusso ematico delle pareti uterine e può contribuire ad espellere fisicamente il tessuto endometriale sfaldato.

Anamnesi del ciclo mestruale

• Lunghezza (ritmo, intervallo): intervallo di tempo che intercorre tra l’inizio di due mestruazioni successive: 28 ± 4 giorni.
• In relazione all’età della donna la lunghezza può variare:
  • 20-40 anni dura 25-36 giorni.
  • Fase follicolare: 9-20 giorni.
  • Fase luteinica: 12-16 giorni.
• Disordini della durata e quantità: metrorragia: la perdita ematica compare tra due mestruazioni.
• Menometrorragia: la perdita ematica abbondante che inizia con il flusso mestruale e continua anche nel periodo intermestruale.
• Disordini della lunghezza: polimenorrea: intervallo minore di 25 giorni.
• Oligomenorrea: intervallo superiore ai 36 giorni ma minore di 6 mesi.
• Amenorrea: assenza di mestruazioni da almeno 6 mesi.
• Dismenorrea: mestruazione dolorosa.
• Spotting: perdite ematiche di scarsa entità e di durata variabile che si presentano in qualsiasi momento del ciclo al di fuori delle mestruazioni, possono essere quindi: a metà del ciclo, premestruali, post-mestruali.

Alterazioni del ciclo mestruale da cause ovariche

• Sindrome dell’ovaio policistico.
• Insufficienza del corpo luteo.
• Mancanza di ovulazione dovuto alla sindrome del follicolo non rotto ma luteinizzato.
• Le disgenesie gonadiche.
• La menopausa precoce.
• La sindrome dell’ovaio resistente.
• Tumori funzionanti dell’ovaio.
• Lesioni ovariche da varia natura.

Studio dell’utero e sindrome premestruale (SMP)

I giorni che precedono il ciclo sono caratterizzati da sintomatologia varia e aspecifica. L’amplificazione di questa sintomatologia è la sindrome premestruale. Le cause sono da ricercare nello squilibrio estrogeni/progesterone o ridotti livelli di serotonina.

I sintomi sono:

• Somatici: tensione mammaria, aumento di peso, gonfiore alle estremità, cefalea.
• Psichici: irritabilità, tensione emotiva, aggressività, scarsa concentrazione, stanchezza.

La terapia della sindrome premestruale è caratterizzata dall’uso di:

• Bromocriptina, cabergolina (sintomatologia mammaria).
• Diuretici (edema da aumentata permeabilità capillare).
• Fluoxetina (variazioni dell’umore).
• Estro-progestinici (inibizione secrezione FSH LH ovulazione).

Lo sviluppo puberale

La pubertà è un periodo di transizione tra l’infanzia e la vita adulta caratterizzato da:

• Comparsa dei caratteri sessuali secondari.
• Incremento della velocità di crescita.
• Sviluppo degli organi genitali.
• Acquisizione della facoltà di procreare.

Meccanismo di inizio della pubertà

Varie teorie sono state proposte circa il meccanismo che fa scattare l’inizio della pubertà, ma, anche se gli eventi e le modalità secretorie che seguono a tale inizio sono ormai sufficientemente conosciuti e codificati, il meccanismo di partenza resta, ancora in definitiva, ipotetico. Attualmente si pensa che sia la modificazione della ampiezza e della frequenza dei picchi del GnRH, prodotto dall’ipotalamo. All’inizio della pubertà il GnRH aumenta la frequenza e l’ampiezza della pulsatilità della sua secrezione, inducendo l’ipofisi a breve intervallo di tempo a produrre LH in picchi di ampiezza e frequenza maggiori di notte. L’LH, a sua volta, trascina in questa modalità secretoria l’estradiolo.