Funzione della dopamina e sintesi

Funzione della dopamina e sintesi

La dopamina è un mediatore chimico appartenente alla famiglia delle catecolamine. Oltre a svolgere un ruolo autonomo come neurotrasmettitore, rappresenta anche il precursore biosintetico della noradrenalina e dell’adrenalina. Per lungo tempo si pensò che la dopamina non avesse una funzione propria nel sistema nervoso centrale e periferico, ma che fosse semplicemente una molecola intermedia utilizzata dai neuroni adrenergici per produrre noradrenalina e adrenalina.
Successivamente è stato dimostrato che la dopamina è un importante neurotrasmettitore coinvolto nella regolazione del movimento, delle funzioni cognitive, della motivazione e dei processi di gratificazione.
La sintesi della dopamina avviene attraverso due passaggi principali. Il primo coinvolge l’enzima tirosina idrossilasi, che rappresenta l’enzima limitante della sintesi delle catecolamine. Questo enzima trasforma la tirosina in DOPA attraverso l’aggiunta di un gruppo ossidrilico, con formazione di una struttura catecolica.
La seconda reazione consiste nella trasformazione della DOPA in dopamina attraverso l’enzima dopa-decarbossilasi, chiamato anche decarbossilasi degli amminoacidi aromatici. Questo enzima non è specifico solamente per la dopamina, ma partecipa anche alla sintesi di altri mediatori chimici come serotonina e istamina.
L’enzima dopa-decarbossilasi può essere inibito da farmaci come carbidopa e benserazide. Queste molecole impediscono la conversione della DOPA in dopamina perché interagiscono con il sito attivo dell’enzima, impedendo alla DOPA di essere trasformata.
Questo meccanismo viene sfruttato nella terapia del morbo di Parkinson: la somministrazione di levodopa permette di aumentare la quantità di dopamina disponibile nel cervello, mentre carbidopa e benserazide riducono la degradazione periferica della levodopa, favorendo il suo arrivo al sistema nervoso centrale.

Terminazione nervosa dopaminergica

Dopo essere stata sintetizzata, la dopamina viene accumulata all’interno delle vescicole sinaptiche grazie ai trasportatori vescicolari per le monoamine. Questi trasportatori sono responsabili dell’ingresso della dopamina nelle vescicole prima della sua liberazione nello spazio sinaptico.
Il trasportatore vescicolare delle monoamine può essere bloccato dalla reserpina. Questo farmaco impedisce alla dopamina di entrare nelle vescicole sinaptiche, provocandone lo svuotamento e riducendo la quantità di neurotrasmettitore disponibile per la trasmissione nervosa.
Quando arriva un potenziale d’azione alla terminazione dopaminergica, la dopamina viene liberata nello spazio sinaptico tramite esocitosi. Qui interagisce con i propri recettori presenti sulla membrana della cellula bersaglio e successivamente viene rimossa dallo spazio sinaptico principalmente attraverso il trasportatore di membrana DAT (dopamine transporter).
Il DAT svolge un ruolo fondamentale nella regolazione della trasmissione dopaminergica perché permette il recupero della dopamina all’interno della terminazione nervosa.
Questo trasportatore rappresenta il bersaglio di numerose sostanze farmacologiche, in particolare di alcuni farmaci d’abuso.
L’amfetamina agisce come substrato del DAT. La molecola viene trasportata all’interno della terminazione dopaminergica e successivamente entra nelle vescicole sinaptiche attraverso il trasportatore vescicolare. Una volta all’interno della vescicola provoca la fuoriuscita della dopamina, che viene liberata nello spazio sinaptico attraverso il trasportatore DAT che funziona in senso inverso.
La cocaina invece agisce bloccando il DAT. Impedisce quindi la ricaptazione della dopamina già liberata, determinando un aumento della concentrazione del neurotrasmettitore nello spazio sinaptico.
Anche la MDMA, conosciuta come ecstasy, agisce sui trasportatori delle monoamine. Oltre al DAT, influenza anche il trasportatore della serotonina.
L’aumento della dopamina prodotto da queste sostanze è particolarmente importante nelle vie dopaminergiche mesolimbiche, che collegano il mesencefalo alle strutture del sistema limbico, soprattutto al nucleus accumbens.
L’attivazione di questa via è alla base dei fenomeni di gratificazione e rinforzo positivo. Gli stimoli naturali importanti per la sopravvivenza, come cibo, acqua e comportamento sessuale, attivano fisiologicamente il sistema dopaminergico mesolimbico. I farmaci d’abuso sfruttano lo stesso circuito aumentando in modo artificiale e intenso i livelli di dopamina.
Questo aumento favorisce l’associazione tra l’assunzione della sostanza e l’esperienza piacevole, aumentando la probabilità che l’individuo ripeta il comportamento e favorendo lo sviluppo della dipendenza.

Degradazione della dopamina

Dopo aver svolto la propria funzione, la dopamina viene eliminata attraverso degradazione enzimatica. I principali enzimi coinvolti sono la monoammino ossidasi (MAO) e la catecol-O-metiltransferasi (COMT).
Le MAO sono presenti anche all’interno dei neuroni dopaminergici e noradrenergici, mentre le COMT non sono presenti all’interno di questi neuroni ma sono localizzate soprattutto nei tessuti periferici.
La dopamina può essere degradata dalle MAO formando acido diidrossifenilacetico (DOPAC), che successivamente viene trasformato dalle COMT in acido omovanillico.
La distinzione tra MAO e COMT è importante dal punto di vista farmacologico. Gli inibitori delle MAO possono agire direttamente sul sistema nervoso centrale e vengono utilizzati nel trattamento di alcune patologie neurologiche e psichiatriche.
Gli inibitori delle COMT hanno invece principalmente un’azione periferica e vengono utilizzati soprattutto come farmaci associati nella terapia del morbo di Parkinson.

Recettori dopaminergici

I recettori della dopamina appartengono alla famiglia dei recettori associati a proteine G e sono suddivisi in due grandi gruppi: famiglia D1 e famiglia D2.
La famiglia D1 comprende i recettori D1 e D5. Questi recettori sono associati principalmente a proteine Gs e determinano l’attivazione dell’adenilato ciclasi con aumento dei livelli intracellulari di AMP ciclico.
L’aumento del cAMP determina effetti eccitatori sulla cellula.
Un agonista selettivo dei recettori D1 è il fenoldopam, mentre l’antagonista SCH-39930 viene utilizzato principalmente in ambito sperimentale.
La famiglia D2 comprende invece i recettori D2, D3 e D4. Questi recettori sono associati a proteine Gi/Go e hanno generalmente effetti inibitori.
L’attivazione dei recettori D2 determina riduzione dell’attività dell’adenilato ciclasi, diminuzione del cAMP, aumento delle correnti di potassio verso l’esterno e riduzione dell’ingresso di calcio attraverso i canali voltaggio-dipendenti.
Tra gli agonisti dei recettori D2 troviamo bromocriptina e lisuride, mentre tra gli antagonisti troviamo farmaci come sulpiride e clozapina.

Localizzazione dei recettori dopaminergici

I recettori dopaminergici sono presenti sia nel sistema nervoso centrale sia in diversi organi periferici.
A livello periferico i recettori D1 sono localizzati soprattutto nella muscolatura liscia dei vasi splancnici, in particolare nelle arterie mesenteriche e renali, dove provocano vasodilatazione.
I recettori D2 sono presenti nel rene, dove agiscono sull’epitelio tubulare favorendo l’eliminazione del sodio e aumentando la diuresi.
Sono presenti anche nello stomaco, dove inibiscono i neuroni colinergici e riducono la motilità gastrointestinale.
Nei gangli e nelle terminazioni simpatiche la dopamina, attraverso i recettori D2, riduce la liberazione di noradrenalina esercitando un controllo inibitorio sul sistema adrenergico.

Effetti periferici e uso terapeutico della dopamina

Gli effetti periferici principali della dopamina comprendono la riduzione della motilità gastrointestinale, la vasodilatazione renale e splancnica e l’aumento della filtrazione glomerulare con riduzione del riassorbimento del sodio.
La dopamina viene utilizzata soprattutto in condizioni di grave riduzione della pressione arteriosa associate a ridotta perfusione degli organi, come nello shock cardiogeno, ipovolemico o settico.
L’utilizzo esclusivo di farmaci alfa1 adrenergici permetterebbe di aumentare la pressione attraverso la vasocostrizione, ma potrebbe ridurre ulteriormente il flusso renale. La dopamina permette invece di mantenere una migliore perfusione renale grazie alla sua azione sui recettori dopaminergici.

Vie dopaminergiche centrali

Nel sistema nervoso centrale il sistema dopaminergico comprende principalmente tre vie.
La via nigrostriatale origina dalla substantia nigra del mesencefalo e raggiunge il corpo striato formato da caudato e putamen. Questa via controlla principalmente l’attività motoria.
La via mesolimbica origina dall’area tegmentale ventrale (VTA) e raggiunge diverse strutture del sistema limbico, tra cui nucleus accumbens, amigdala, ippocampo e setto laterale. È coinvolta nei processi di gratificazione, motivazione e rinforzo positivo.
La via mesocorticale origina anch’essa dalla VTA e proietta alla corteccia cerebrale. È coinvolta nei processi cognitivi, nell’attenzione e nella regolazione delle emozioni.
Le principali funzioni del sistema dopaminergico sono quindi il controllo del movimento, dell’attenzione, delle risposte emozionali allo stress e dei meccanismi di gratificazione.

Dopamina e morbo di Parkinson

Il morbo di Parkinson è una patologia neurodegenerativa descritta per la prima volta da James Parkinson nel 1817 come “paralisi agitante”.
I principali sintomi sono tremore a riposo, bradicinesia, rigidità muscolare e alterazioni posturali.
La causa principale della malattia è la degenerazione dei neuroni dopaminergici della substantia nigra, con conseguente riduzione della dopamina nel corpo striato.
Nei pazienti con Parkinson i livelli di dopamina nei gangli della base possono ridursi fino all’80-90%.
La riduzione della dopamina compromette il circuito che collega corteccia cerebrale, gangli della base, talamo e corteccia motoria.
Normalmente la dopamina facilita il movimento attraverso due meccanismi: attiva la via diretta tramite i recettori D1 e inibisce la via indiretta tramite i recettori D2.
La via diretta facilita l’attivazione del talamo e quindi della corteccia motoria, favorendo l’inizio del movimento.
La via indiretta invece riduce l’attivazione talamica e inibisce il movimento.
Nel morbo di Parkinson la perdita di dopamina determina una riduzione della stimolazione della via diretta e un aumento dell’attività della via indiretta. Il risultato finale è una maggiore inibizione del talamo e una riduzione dell’attivazione della corteccia motoria, con comparsa di difficoltà nei movimenti.

Farmaci antiparkinson

La terapia farmacologica del morbo di Parkinson mira ad aumentare la trasmissione dopaminergica, anche se non blocca la progressione della degenerazione neuronale.
I principali farmaci utilizzati sono la levodopa, gli agonisti dei recettori D2, gli inibitori delle MAO, gli inibitori delle COMT e gli anticolinergici.
La levodopa rappresenta il trattamento principale perché attraversa la barriera ematoencefalica e viene trasformata in dopamina nel sistema nervoso centrale.
Gli agonisti D2 stimolano direttamente i recettori dopaminergici compensando la riduzione del neurotrasmettitore.
Gli inibitori delle MAO e delle COMT riducono la degradazione della dopamina aumentando la disponibilità del mediatore chimico.
Gli anticolinergici vengono utilizzati perché riducono l’eccessiva attività colinergica che si instaura nei gangli della base in seguito alla perdita della modulazione dopaminergica.