Farmacoterapia + Integrazioni

Farmacoterapia sistema nervoso vegetativo

Introduzione

Il SNA contribuisce all’omeostasi interna controllando le cosiddette funzioni vegetative, ossia quelle funzioni che generalmente sono al di fuori del controllo volontario (secrezione endoteliale, gastrica, aumento della frequenza cardiaca o sua inibizione). È separato in ortosimpatico e parasimpatico.

L’accenno strutturale importante è rappresentato dal ganglio (simpatico o parasimpatico). A livello gangliare entrambi i sistemi sfruttano una trasmissione colinergica, mentre la trasmissione parasimpatica è colinergica, la simpatica è noradrenergica.

Nella norma il sistema simpatico e parasimpatico hanno un antagonismo funzionale (regolano funzioni contrapposte ma non speculari). La contrazione del muscolo è alla base del sistema ortosimpatico perché il parasimpatico non ha fibre che vanno nel muscolo liscio dei vasi.

Ortosimpatico

Ortosimpatico (performance e stress fisico e psichico).

Simpatico: SNC → neurone pregangliare colinergico → ganglio autonomo (recettore nicotinico) → neurone postgangliare adrenergico (noradrenalina) → muscolo liscio, ghiandole, muscolo cardiaco (recettore adrenergico).

La tigre, vedendo la preda, è pronta per attaccarla e quindi deve mettere in atto tutte le attività per poterla cacciare, deve essere PERFORMANTE, si parla di ipertono ortosimpatico. (SNS)

Il primo target importante è la visione, in assenza di luce, il foro pupillare si allarga (midriasi), usando droghe come la cocaina, si stimola la conduzione adrenergica e si sfocia in effetto midriatico.

In presenza di luce, il foro pupillare si restringe. Ci sono quindi dei muscoli lisci che si contraggono o si rilasciano in base all’intensità luminosa.

Il sistema ortosimpatico stimola il cuore, per avere questo effetto il tessuto muscolare cardiaco deve essere perfuso in abbondanza, è quindi logico che il cardiocircolo si modifichi da un punto di vista di attività in maniera tale da perfondere meglio i muscoli scheletrici. Quindi la pompa cardiaca deve pompare di più → aumento della frequenza cardiaca e della forza di contrazione.

Se i miei muscoli devono ricevere più glucosio e ossigeno, devo pensare che i vasi dei muscoli scheletrici siano dilatati. Il cuore pompa di più → il vaso si dilata.

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I vasi più importanti nella regolazione della pressione sono capillari periferici (vasi di resistenza), la cui variazione del lume impatta significativamente sulla pressione. In questi distretti, non ho una vasodilatazione bensì una costrizione → determinando un aumento della pressione.

La noradrenalina può essere sia vasocostrittore che vasodilatatore, dipende dal tipo di recettore con cui abbiamo a che fare.

L’ortosimpatico dà inoltre, una broncodilatazione (la preda preparandosi a cacciare deve aumentare l’ingresso di ossigeno).

A livello del cardiocircolo si ha antagonismo funzionale, mentre a livello dei vasi no. (vedremo)

Il parasimpatico

È adibito al riposo e alla digestione.

Quando dobbiamo assumere un pasto è bene non essere stressati.

Tutto ciò che è logico accada per ottimizzare la digestione è controllato dal parasimpatico, mentre l’ortosimpatico lo inibisce.

Ortosimpatico → inibisce secrezione di succo gastrico ma anche motilità gastrointestinale.

La digestione è un processo che prevede la secrezione di succhi digestivi ed una motilità dei muscoli lisci gastrointestinali, che rimescolano gli alimenti (avere un attacco degli enzimi digestivi con ciò che è ingerito) e conducono le sostanze di scarto all’eliminazione.

Il parasimpatico stimola la miosi a livello del foro pupillare. (contrazione muscoli lisci)

Il parasimpatico stimola la broncocostrizione, dovuta a rilascio di acetilcolina in patologie quali l’asma bronchiale.

Parasimpatico: SNC → neurone pregangliare colinergico → ganglio autonomo (recettore nicotinico) → neurone postgangliare colinergico → muscolo liscio, ghiandole, muscolo cardiaco.

Il nervo vago è un nervo molto importante del parasimpatico responsabile della forte inibizione dell’attività del miocardio (sintomatologia associata al riflesso vagale: forte calo di pressione e ridotta perfusione craniale).

Il parasimpatico non ha fibre che vanno nel muscolo liscio dei vasi, quindi la vasocostrizione può essere promossa solo per inibizione del simpatico.

Recettore del parasimpatico

I recettori sono una popolazione dinamica, la risposta che si ottiene dipende infatti dalla densità recettoriale in un determinato sito.

I recettori del parasimpatico li troviamo nei muscoli lisci dell’occhio, dell’apparato digerente, delle vie aeree, in tutti questi casi l’azione dell’acetilcolina ha un effetto positivo → aumento del Ca²⁺ → aumento complesso calcio-calmodulina → accoppiamento miosina-actina → contrazione del muscolo liscio.

Muscolo liscio sì ma non muscolo liscio dei vasi (non si ha regolazione vasodilatatoria ad azione diretta).

Chi media l’azione opposta al Ca²⁺? I nucleotidi ciclici (AMP ciclico).

L’ortosimpatico inibisce la contrazione dei muscoli lisci del parasimpatico mediante rilascio di nucleotidi ciclici (AMP ciclico). Eccezione: a livello dei muscoli lisci dei vasi di resistenza (capillari periferici) ci sono recettori sensibili a noradrenalina che determinano un aumento della liberazione di Ca²⁺ → contrazione → aumento della pressione sanguigna e non di AMP ciclico come abbiamo visto nell’inibizione dei muscoli lisci del parasimpatico.

Recettori dell’ortosimpatico

Quando un agonista interagisce a livello del recettore, avviene una trasduzione del segnale.

Quando viene liberato il mediatore nella sinapsi, in funzione della sua concentrazione e densità dei recettori sinaptici, si avrà una determinata percentuale di ricezione e trasmissione.

I recettori adrenergici possono essere:

• Alfa 1 postsinaptici: media effetti come la vasocostrizione e la midriasi mediati da calcio.

È il Master regolator della pressione arteriosa → un signore dà l’acqua al giardino con una pompa, se apre di più il rubinetto si avrà un maggior flusso di acqua in un determinato tempo (aumento pressione). Se viene bloccata la pompa a metà si blocca il flusso. Mettendo un dito nell’estremità del tubo, si mette il dito sull’uscita a valle della pompa, riducendo il lume a livello periferico, la pressione aumenta e si ha un aumentato del flusso uscente di acqua (aumento pressione). L’effetto alfa 1 è sempre ipertensivo → risiede alla regolazione della resistenza periferica.

L’alfa 1 è presente a livello del muscolo radiale dell’iride → si lega la noradrenalina, viene favorito il rilascio di calcio → contrazione → midriasi.

La stimolazione dei recettori alfa 1, inoltre, può dare dolori al distretto splancnico a seguito di forte stress fisico.

Non sono presenti nei vasi dei muscoli scheletrici.

• Alfa 2 recettori presinaptici che quando stimolati, inibiscono il processo esocitotico del rilascio di mediatore.

Le interazioni omotropiche negative: noradrenalina interagisce con recettore presinaptico della noradrenalina per indurre una diminuzione di esocitosi del neurotrasmettitore.

Interazioni eterotropiche negative: inibizione del simpatico vs parasimpatico. Una fibra noradrenergica va in presinapsi parasimpatica, determinando un ulteriore riduzione del rilascio di acetilcolina. Quindi avviene una riduzione di un neurotrasmettitore per eterocettore.

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• Beta 1: è localizzato a livello cardiaco → effetto inotropo positivo (maggior forza di contrazione), effetto cronotropo positivo (aumento sistole in unità di tempo, gittata cardiaca), effetto batmotropo positivo (aumento dell’eccitabilità) e dromotropo positivo (velocità di conduzione).

L’effetto beta 1 è un effetto potenzialmente pro-aritmico che può essere causato da un ipertono ortosimpatico eccessivo, dato da stress psicofisico.

L’antagonista compete con l’agonista, riducendone la probabilità di interazione a livello recettoriale, dando una riduzione del rischio di aritmie.

Sostanze di abuso → aumento concentrazione di noradrenalina → aumento effetto beta 1 → pro-aritmico.

Sostanze di abuso → aumento concentrazione di noradrenalina → aumento effetto alfa 1 → vasocostrizione.

I recettori beta 1 e beta 2 sono molto simili tra loro.

• Beta 2: generano un rilassamento dei muscoli lisci dei bronchi (broncodilatazione), dell’utero (effetto tocolitico), dell’apparato gastrointestinale (inibizione motilità gastrointestinale e delle secrezioni), dei vasi (vasodilatatore).

Sono presenti a livello del fegato e del muscolo scheletrico favorendo la glicogenolisi. Sono presenti a livello pre-sinaptico, determinando un aumento del rilascio di neurotrasmettitore. I tremori da stress, l’“ansia da palcoscenico” sono mediati da recettori beta 2 → uso un beta 2 bloccante per inibirlo.

Esperimento di Dale: prende un gatto, somministra adrenalina, la pressione aumenta data da aumento di resistenza periferica (effetto alfa 1) → aumentando anche l’effetto beta 1.

Altro esperimento: somministra antagonista alfa 1 (fentolamina) insieme adrenalina → non si ha effetto alfa 1 ma la pressione scende, data da interazione con recettore beta 2 → vasodilatazione.

• Beta 3: lipolisi.

Nella midollare del surrene produciamo adrenalina che non ha una affinità alfa/beta.

La noradrenalina è più affine all’effetto alfa 1.

I recettori devono essere studiati come coppie che lavorano in antagonismo funzionale: nei vasi di resistenza non ci sono fibre parasimpatiche ma soltanto fibre ortosimpatiche di tipo alfa 1. La vasocostrizione o vasodilatazione dipende solamente dalla densità recettoriale di recettori alfa 1 presenti nei vasi di resistenza.

La regolazione cardiovascolare dipende solo dal sistema Ortosimpatico e questo spiega l’elevata affinità della noradrenalina nei confronti del recettore alfa1 > alfa 2 > beta 1 = beta3.

In condizione fisiologica la dopamina agisce come agonista solo su recettori dopaminergici. Usando dopamina come farmaco, creiamo una concentrazione di dopamina molto più elevata delle normali condizioni fisiologiche, quindi si avranno ugualmente effetti dopaminergici ma compaiono anche effetti noradrenergici. Quindi, usiamo anziché il solito agonista ad alta affinità col recettore, una molecola a minor affinità ma a più elevata concentrazione per ottenere effetti alfa e beta.

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Agonista indiretto: l’efedrina promuove la liberazione di noradrenalina (tachifilassi).

Agonista diretto e indiretto: la pseudoefedrina è un agonista diretto alfa 1 ma al tempo stesso è agonista indiretto, promuovendo ulteriore rilascio di noradrenalina.

Nafazolina: agonista diretto alfa 1, utilizzato come decongestionante nasale (congestione = vasodilatazione).

Salbutamolo, terbutalina: utilizzata dal paziente asmatico a breve effetto, è un agonista diretto beta 2, ma non essendo selettivo può dare tremori (B2) o palpitazioni (B1).

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08/03 sistema nervoso

Diviso in sistema nervoso centrale e periferico.

Sistema nervoso simpatico

È responsabile dell’aumento della pressione arteriosa. Aumento del flusso sanguigno al cervello, al cuore e ai muscoli scheletrici.

È responsabile di un aumento di glicogenolisi epatica.

Effetto midriatico.

Recettori adrenergici: alfa 1 e alfa 2. Beta 1, beta 2, beta 3. Recettori dopaminergici D1-D5.

Effetto diretto: effetto mediato da un agonista. Si possono legare al recettore anche molecole con strutture molto simile all’agonista (Dobutamina, si lega al beta 1 con alta affinità e selettività, utile per impedire altri effetti vasocostrittori di tipo alfa 1).

Effetto indiretto: farmaco che non agisce sul recettore ma determina un maggior rilascio dell’agonista naturale (noradrenalina) in fessura sinaptica. Amfetamina →

Effetto indiretto come inibitore del reuptake di noradrenalina: cocaina.

Effetto misto: agisce sia per effetto diretto che indiretto (efedrina e pseudoefedrina).

Meccanismi d’azione

Feedback negativo: quando aumenta la concentrazione in fessura sinaptica di noradrenalina questa oltre ad interagire con gli alfa 1, interagisce anche con gli alfa 2, determinando un effetto inibitorio del rilascio di neurotrasmettitore. Il tutto dipende dalla concentrazione di neurotrasmettitore che dalla densità recettoriale presente a livello del sito.

L’antagonista nel recettore post-sinaptico alfa 1 dà lo stesso effetto di un agonista presinaptico alfa 2 → riduzione del rilascio di neurotrasmettitore.

Se si volesse stimolare l’attività del miocardio è utile non avere un effetto alfa 1 associato perché determinerebbe una vasocostrizione importante.

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Indicazioni per l’uso di adrenalina

Indicazioni per l’uso di adrenalina (poco più selettivo per il recettore beta).

Uso di adrenalina nella terapia d’emergenza:

• 1) Emergenza cardiocircolatoria: quando il paziente ha un collasso cardiocircolatorio → perfusione non è compatibile per portare sangue ai tessuti, non arriva sangue al cervello → perdita di sensi.
• 2) Emergenza respiratoria: nell’asma o nella BPCO, il farmaco dovrà andare ad agire a livello del recettore beta 2. ADRENALINA NON NORADRENALINA.

Controindicazioni nell’uso di adrenalina: ipertensione eccessiva per aumento delle resistenze periferiche, pericolo per l’uso di questi farmaci su pazienti con angina pectoris o aritmie cardiache. Problematiche per pazienti affetti da danni renali.

9/03 recettori metabotropici

Il calcio non è omogeneo all’interno della cellula.

Nei liquidi extracellulare la concentrazione di calcio è intorno all’1 micromolare.

All’interno della cellula vi sono distretti in cui la concentrazione del calcio è maggiore e altri in cui è inferiore. Esempi: 300-400 nanomolare in linea generale intracellulare a riposo mentre 0,5 micromolare nei distretti più concentrati.

L’aumento di calcio intracellulare può avvenire:

• 1) In seguito a legame di un agonista alfa 1 e quindi verrebbe promosso il rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico.
• 2) Per diffusione passiva data dalla differenza del gradiente di concentrazione di calcio extra/intracellulare.

Alfa 1

I recettori metabotropici sono recettori associati a proteina G. L’alfa 1 possiede proteina Gq → porta alla produzione inositolo trifosfato (IP3) → funge da agonista su recettore siti IP3 sensibili → mobilizza calcio che ovviamente sarà più concentrato vicino alle “bocche” del recettore → se siamo in un muscolo liscio → contrazione → aumento delle resistenza periferiche. (oppure se siamo in un epitelio ghiandolare avviene la secrezione di ormoni).

Recettore beta

Recettore beta (beta1,2,3).

Hanno lo stesso signaling, ovvero Gs → stimolazione adenilato ciclasi → produzione AMP ciclico → attivazione chinasi PKA → fosforila il suo substrato → inibizione della contrazione (lavora in maniera opposta rispetto al Gq), inibizione della motilità gastrointestinale.

Il sistema Gq si trova in antagonismo funzionale rispetto a Gs.

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Funzioni parasimpatiche del muscolo liscio dell’apparato gastro enterico, vie aeree: contrazione del muscolo → alfa 1, Gq. Dilatazione del muscolo → beta 2, Gs.

Ortosimpatico (muscolo liscio dei vasi, controllo vasomotorio) stimola, il parasimpatico non può nulla.

Vasocostrizione → alfa 1 Gq. Sono presenti anche recettori beta ma presenti con una minore densità recettoriale. L’effetto beta lo vedo solo quando antagonizzo il recettore alfa 1. Non si ha un meccanismo di antagonismo funzionale per il controllo vasomotorio. Non ci sono fibre parasimpatiche nel muscolo liscio dei vasi.

Che cosa accade a livello cardiaco?

Il meccanismo Gs è stimolatorio beta 1 qual è il meccanismo opposto? Un meccanismo di tipo parasimpatico Gi M2 (inibitorio) → sorta di antagonismo funzionale (uno aumenta il Camp, l’altro diminuisce il Camp).

Alfa 2

Il feedback negativo che abbiamo studiato su recettore alfa 2 è di tipo Gi.

Vado a diminuire la probabilità di stimolazione di un meccanismo stimolatorio dei canali voltaggio dipendenti del calcio.

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Trasmissione noradrenergica

• 1) Sintesi della noradrenalina a partire dalla tirosina (previa disponibilità).

Sintesi: tirosina idrossilata → DOPA → dopamina → noradrenalina.

Ovviamente l’interazione con la MAO determinerà la noradrenalina che può essere captata all’interno delle vescicole.

• 2) Il trasportatore VMAT che trasporta la noradrenalina nelle vescicole (alta affinità, bassa capacità), deve avere la caratteristiche di ridurre la probabilità delle interazioni del mediatore con le MAO, agendo a concentrazioni di substrato molto basso.

Il trasporto all’interno delle vescicole a carico del VMAT è inibito dalla reserpina (effetto depressivo). Se le MAO vengono inibite do più tempo al sistema di trasporto vescicolare a bassa capacità di immagazzinare il mediatore.

• 3) La depolarizzazione (inversione del potenziale di membrana dovuti ai canali del NA) fa attivare i canali del calcio voltaggio dipendenti → ingresso calcio in presinapsi → calcio determina l’ESOCITOSI.

La vescica trasloca verso il margine della membrana.