Farmacologia generale e speciale

Farmacologia

Farmaco: è una sostanza composta da principio attivo + eccipienti, che altera le funzioni di un organismo (se il farmaco viene dosato male diventa un veleno).

Fasi d’azione di un farmaco

Fase farmaceutica: caratterizzata dalla disponibilità farmaceutica, cioè dalla capacità della forma farmaceutica (capsule, compresse, supposte, soluzioni, aerosol, etc.) a cedere il principio attivo affinché venga assorbito ed assoggettato ai processi farmacocinetici.

Fase farmacocinetica: dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco e comprende una serie di processi che determinano la quota di farmaco disponibile al sito di azione.

Fase farmacodinamica: è costituita dall’interazione del farmaco o di un suo metabolita attivo con il sito di azione (macromolecola recettoriale), che a sua volta attiva la risposta biologica dell’organismo.

Farmacocinetica

La farmacocinetica è quella parte della farmacologia che si occupa dell’ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) dei farmaci, in particolare la farmacocinetica si occupa di tutti quei meccanismi che regolano gli effetti biologici di qualsiasi xenobiotico (sostanza chimica estranea al sistema biologico).

Assorbimento dei farmaci

L’assorbimento è il processo mediante il quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al torrente circolatorio, la maggior parte dei farmaci vengono assorbiti nella forma non-ionizzata per diffusione passiva.

I siti di somministrazione sono i seguenti:

Altre vie di somministrazione: transmucosa, transcutanea e polmonare.

Coefficiente di ripartizione: misura la solubilità del farmaco attraverso il doppio strato lipidico delle cellule (il coefficiente di un farmaco può variare in base al pH dell’ambiente in cui il farmaco si trova).

[farmaco] nella fase oleosa

Coefficiente di ripartizione = = >1 o <1

-----------------------------------

[farmaco] nella fase acquosa

Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente.

Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente.

Barriera ematoencefalica (BEE): i vasi cerebrali sono protetti da questa barriera, questa permette il passaggio solo di farmaci con adeguato coefficiente di distribuzione (dipendente dal coefficiente di ripartizione) e da farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto attivo presenti sulla barriera.

La BEE serve a proteggere il SNC da eventuali sostanze tossiche e dall’aumento improvviso di neuro-trasmettitori circolanti.

Biodisponibilità: è la dose di farmaco (non modificato) che raggiunge il circolo sistemico e che quindi è disponibile per le azioni a livello sistemico.

Determinazione della biodisponibilità

Variabilità farmacocinetica

Velocità di assorbimento del farmaco

Distribuzione dei farmaci

La distribuzione è il processo mediante il quale un farmaco passa da un distretto corporeo ad un altro per raggiungere il sito d’azione specifico per quel farmaco, i fattori che influenzano la distribuzione sono il flusso sanguigno e il legame con le proteine plasmatiche.

Metabolismo dei farmaci

I farmaci per essere assorbiti e poi eliminati devono subire trasformazioni chimico-fisiche all’interno dell’organismo (biotrasformazione), più precisamente la sostanza che viene assorbita da lipofila (affine con le cellule) deve essere trasformata in idrofila (poco/non affine con le cellule) per essere eliminata.

Organo fondamentale: il fegato

Il fegato è la sede principale dove avviene il metabolismo dei farmaci (quindi dove i farmaci da lipofili diventano idrofili per essere eliminati), altre sedi dove avviene un metabolismo significativo sono reni, polmoni e intestino.

Questa induzione, in caso di esposizione cronica a farmaci, può portare all’aumento della sintesi di alcuni enzimi biotrasformanti, che a seconda dei casi possono portare a: diminuzione dell’effetto terapeutico, aumento dell’effetto terapeutico o aumento dell’azione tossica.

Effetto di primo passaggio: si può avere dopo la somministrazione orale di un farmaco, questo effetto riduce in modo considerevole la biodisponibilità del farmaco perché quest’ultimo dall’intestino passa direttamente al fegato attraverso il sistema portale e quindi non vi è grande assorbimento del farmaco a livello sistemico.

L’effetto di primo passaggio può limitare talmente tanto la biodisponibilità del farmaco dopo somministrazione orale da costringere ad usare altre vie di somministrazione.

Il metabolismo dei farmaci si attua in 2 fasi:

• Fase 1 (funzionalizzazione): il metabolismo del farmaco mette in evidenza i gruppi utilizzabili per la coniugazione con i metaboliti che si sono formati, gruppi per esempio OH, SH, NH2 e COOH.
• Fase 2 (coniugazione): la coniugazione dei metaboliti ai vari gruppi crea dei composti idrosolubili che sono facili da eliminare dal corpo attraverso urine e feci.

Escrezione dei farmaci

L’eliminazione del farmaco dal corpo avviene attraverso i reni con l’urina oppure attraverso bile e intestino con le feci:

• Eliminazione renale
• Eliminazione epatica

Circolo entero-epatico: i farmaci mediante il circolo sanguigno arrivano al fegato, con la bile raggiungono l’intestino, da dove, come tali o sotto forma di metaboliti, possono essere eliminati con le feci.

La maggior parte di essi però viene riassorbita e dall’intestino, poi mediante la vena porta, torna di nuovo nel torrente circolatorio e con questo al fegato, chiudendo così il circolo enteroepatico.

Clearance di un farmaco

Con clearance (Cl) s’intende il volume di sangue ripulito nell’unità di tempo dai processi di eliminazione, per ogni farmaco la clearance ha un valore costante indipendente dalla concentrazione plasmatica.

Farmacodinamica

La farmacodinamica studia il meccanismo d’azione dei farmaci in funzione alla loro concentrazione, inoltre identifica i siti d’azione dei farmaci e studia l’interazione farmaco-recettore.

I bersagli dell’azione dei farmaci sono:

• Recettori (l’adrenalina agisce sui recettori dei neurotrasmettitori).
• Canali ionici (gli anestetici agiscono sui canali ionici del sistema nervoso centrale).
• Enzimi (l’aspirina agisce sull’enzima ciclo-ossigenasi).
• Trasportatori (l’omeprazolo agisce sulla pompa protonica delle membrane cellulari).

Recettore

Un recettore è una qualsiasi proteina presente all’interno o sulla superficie di una cellula, dotata di una propria specifica funzione.

Il recettore presenta un sito di legame specifico che consente il legame con un determinato composto e una volta che questo legame è avvenuto il recettore cambia la sua conformazione e la sua funzione.

Il complesso farmaco-recettore (FR) provoca quindi una risposta biologica:

F + R ----> FR ----> evento biochimico cellulare ----> effetto biologico

Il complesso FR deve persistere per un tempo sufficiente a garantire l’effetto biologico, inoltre il complesso FR deve avere queste caratteristiche:

• Legami a bassa energia (legami ionici, ponti idrogeno e forze di Van der Waals).
• Numero di legami elevato.
• La superficie della molecola del farmaco chimicamente complementare a quella del recettore.

Tipi di recettori

• Canali ionici regolati da ligandi: sono coinvolti nella trasmissione sinaptica, si trovano nelle giunzioni neuromuscolari del muscolo scheletrico, per esempio l’acetilcolina (Ach) è il ligando che genera segnali elettrici Na+ che fanno aprire il canale ionico di una determinata cellula.
• Canali ionici voltaggio-dipendenti: si trovano nei nervi, nel cuore e nel muscolo scheletrico, la membrana di una cellula si depolarizza e il canale ionico permette il passaggio di Na+ e Ca2+, questo complesso FR è tipico di anestetici locali, antiaritmici, antiepilettici e antiipertensivi.
• Recettori accoppiati a proteine-G: la proteina G è una proteina di membrana comprendente 3 sub-unità, quando una di queste unità si stacca viene attivato un enzima di membrana che genera un messaggero che attiva delle proteine intracellulari, si ha così l’effetto biologico.
• Recettori con attività tirosin chinasi: sono recettori per vari ormoni (es. insulina) e fattori di crescita, questi recettori fanno l’autofosforilazione e agiscono sulla trascrizione genica.
• Recettori nucleari: i ligandi comprendono ormoni steroidei, tiroidei, vitamina D e acido retinoico; i recettori sono proteine nucleari pertanto i ligandi devono entrare nel nucleo della cellula.

Agonisti e antagonisti

Agonisti: sono dei composti che attivano processi recettore-mediati mediante interazioni reversibili basati sulla legge di azione di massa.

L’efficacia (correlata all’attività intrinseca del farmaco) è la risposta massima che un farmaco è in grado di produrre quando sono stati occupati tutti i recettori disponibili, nella figura tutti e 4 i farmaci hanno la stessa efficacia.

La potenza è una misura della dose necessaria (per un dato farmaco) a produrre una risposta (per es. ED50 ci informa sulla potenza e l’efficacia di un farmaco).

La figura mostra una serie di agonisti con diverse affinità per lo stesso recettore.

Antagonisti: sono dei composti che inibiscono o prevengono gli effetti dell’agonista, gli antagonisti possono essere competitivi o non competitivi.

Interazioni tra farmaci

È la modificazione qualitativa o quantitativa dell’azione di un farmaco causata dalla concomitante assunzione di altri farmaci, quest’interazione viene spesso attuata per avere un effetto terapeutico più intenso e di maggior durata, per evitare effetti tossici dati da una singola dose (antineoplastici) e per ritardare la comparsa di resistenze (antiinfettivi).

Antibiotici

Gli antibiotici sono sostanze prodotte da un microrganismo o una sostanza analoga (prodotta interamente o per sintesi chimica) la quale a basse concentrazioni inibisce la crescita di altri microrganismi, inoltre un antibiotico non deve avere effetti sulla flora batterica intestinale.

Tossicità selettiva

Ogni antibiotico ha una sua tossicità selettiva, ossia la capacità di un antibiotico di risultare tossico esclusivamente nei confronti dei microrganismi e non nei confronti delle cellule eucariotiche.

Gli antibiotici debbono la loro tossicità selettiva a:

1. Assenza nelle cellule eucariotiche di particolari siti che rappresentano il bersaglio dell'azione degli antibiotici (es. parete cellulare).
2. Diversa capacità di penetrazione del farmaco nelle cellule eucariotiche e procariotiche (es. tetracicline).
3. Diversa affinità del farmaco per strutture simili funzionalmente, ma non strutturalmente. (es. antibiotici che bloccano la sintesi proteica, per la diversa struttura del ribosoma procariotico).

Classificazione antibiotici secondo spettro d’azione

• Spettro ampio: la molecola è attiva verso batteri Gram positivi e Gram negativi.
• Spettro medio: la molecola è attiva verso batteri Gram positivi e verso alcuni Gram negativi.
• Spettro ristretto: la molecola è attiva solamente verso batteri Gram positivi o solo verso Gram negativi.

Classificazione antibiotici secondo attività antibatterica

• Antibiotici ad attività battericida: capaci di uccidere la cellula batterica, questi antibiotici tengono conto della MCB (concentrazione minima battericida, ossia la concentrazione minima di antibiotico che uccide il microrganismo). Se l’antibiotico è battericida i valori di MIC e MBC coincidono.
• Antibiotici ad attività batteriostatica: capaci di inibire la moltiplicazione della cellula batterica, questi antibiotici tengono conto della MIC (concentrazione minima inibente, ossia la concentrazione minima di antibiotico che inibisce lo sviluppo microbico). Se l’antibiotico è batteriostatico i valori di MIC e MBC sono differenti.

L'azione batteriostatica o battericida di un antibiotico dipendono dal meccanismo d'azione, saranno battericidi gli antibiotici che agiscono su strutture fondamentali per la cellula batterica quali: la parete o gli acidi nucleici.

Classificazione antibiotici secondo il loro meccanismo d’azione

1. Antibiotici che interferiscono con la sintesi della parete cellulare: Penicilline, Cefalosporine, Vancomicina.
2. Antibiotici che modificano la permeabilità della membrana citoplasmatica: Polimixine e Polieni.
3. Antibiotici che interferiscono sulla sintesi delle proteine batteriche: inibizione delle sub-unità 30S (Aminoglicosidi, tetracicline) e inibizione delle sub-unità 50S (Cloramfenicolo, Macrolidi).
4. Antibiotici che interferiscono con il metabolismo degli acidi nucleici: inibizione della RNA-polimerasi (Rifamicine) e inibizione della DNA-girasi (Chinoloni).
5. Antibiotici che agiscono in quanto antimetaboliti: Sulfamidici e Trimethoprim.

Antibiotico resistenza

L’antibiotico resistenza è una proprietà geneticamente trasmissibile del microrganismo, essa può essere naturale oppure acquisita:

• Resistenza naturale: è una condizione di generale insensibilità ad un farmaco che si estende a tutti i ceppi di una data specie:
  • Al microrganismo può mancare la struttura su cui agisce l’antibiotico, come avviene con i micoplasmi (es. Mycoplasma Pneumoniae) che sono privi della parete cellulare e quindi insensibili alla Penicillina.
  • La struttura della parete cellulare o la membrana citoplasmatica di un microrganismo possono essere impermeabili a un antibiotico.
• Resistenza acquisita: è il risultato di una mutazione cromosomiale (spontanea) o extra-cromosomiale (indotta tramite lo scambio genetico) di un microrganismo sotto la pressione esercitata dall’antibiotico, più l’antibiotico persiste nel corpo dopo la somministrazione meno tempo impiegherà il microrganismo ad acquisire una resistenza.

Dopo due anni dall’introduzione di un nuovo antibiotico in una terapia, inizieranno a comparire ceppi resistenti.

Tre tipi di terapia antibiotica

1. Terapia empirica: data dalla storia clinica del paziente, fattori di rischio ecc..
2. Mirata: data dall’antibiogramma con MIC e MIB.
3. Terapia ragionata: data dalla logica con cui vengono scelti i “farmaci essenziali” per un determinato tipo di malattia.

Antibiotici beta-lattamici

Rappresentano il gruppo più numeroso, più noto e maggiormente utilizzato.

Comprendono:

• Penicilline
• Cefalosporine
• Beta-lattamine non penicilline e non cefalosporine

Penicilline

Le penicilline interferiscono col processo di formazione del peptidoglicano e quindi della parete cellulare legandosi e inibendo le PBP (penicillin binding proteins) del microrganismo, le PBP sono enzimi che permettono la formazione del peptidoglicano.

Le penicilline possono essere:

• Naturali: la Penicillina G viene prodotta dalla fermentazione del Penicillium Crysogenum, queste penicilline sono acido-sensibili quindi devono essere somministrate per via parenterale, inoltre molto spesso vengono somministrate insieme a composti che aumentano l’emivita della penicillina nel corpo perché quest’ultima tendenzialmente ha tempi di eliminazione molto rapidi.
• Semisintetiche: Feneticillina, Propicillina, Azidocillina sono tutte penicilline semisintetiche che hanno caratteristiche migliori rispetto alla penicillina G, queste infatti possono essere somministrate per via orale perché non sono acido-sensibili.

Sono penicilline semisintetiche ad ampio spettro l’Ampicillina (ne sono resistenti tutti gli Pseudomonas, alcuni Proteus e alcuni Klebsiella), l’Amoxicillina (con effetti e caratteristiche simil