Farmacologia e farmacoterapia delle malattie cardio-cerebrovascolari

Farmacologia e farmacoterapia

Prof. Laura Calabresi 02.03.2020

La farmacologia è la scienza che studia i farmaci, la loro origine, il loro meccanismo d’azione e le loro proprietà.

La farmacoterapia si occupa dell’impiego dei farmaci per il trattamento delle malattie dell’uomo.

Dei farmaci bisogna conoscere la natura del farmaco, se è una molecola di sintesi, se è una proteina ecc., il suo meccanismo d’azione, la via di somministrazione, le sue proprietà, i dosaggi di impiego, solo per i farmaci più importanti di prima scelta, gli effetti collaterali e il loro impiego, cioè le indicazioni all’uso dei farmaci stessi, in quale malattie i farmaci sono usati.

Malattie cardiocerebrovascolari

Le malattie su base ischemica, cioè le malattie cardiovascolari su base ischemica, sono oggi nel mondo, soprattutto la malattia coronarica e cerebrovascolare, la prima causa di morte. Questo negli ultimi 30 anni è molto cambiato perché esse rappresentano la prima causa di morte in Italia e nei Paesi industrializzati ma negli ultimi 30 anni anche nelle aree del mondo con stili di vita e abitudini diverse stanno diventando sempre più importanti.

In Italia, la spesa per malattie cardiovascolari è la prima tra le spese del sistema sanitario.

L’ischemia è una condizione nella quale si ha uno scompenso tra quella che è la richiesta di ossigeno e quella che è l’offerta di ossigeno. L’ischemia miocardica interessa il cuore che è, insieme al cervello, organo target della malattia cardiovascolare su base ischemica.

Il cuore necessita di O2 per la sua funzionalità e tale O2 viene portato al cuore da vasi fondamentali che sono le coronarie. Quindi, se l’offerta, cioè l’arrivo di O2 all’organo, non è sufficiente a compensare la richiesta, si ha una condizione ischemica.

Le manifestazioni dell’ischemia miocardica sono 2 condizioni acute definite sindromi coronariche acute, rappresentata da angina instabile e infarto del miocardio. Si ha anche una terza condizione, detta angina stabile, che è anch’essa su base ischemica ma che si differenzia perché le condizioni acute presentano il sintomo dell’ischemia, cioè il dolore toracico, a riposo, mentre nell’angina stabile il dolore si avverte solo sotto sforzo.

Trombo

La base è sempre un’ischemia causata da un trombo.

Le coronarie irrorano il cuore e se all’interno del vaso si ha una placca ateromasica, questa rompendosi dà origine al trombo che non è altro che la forma patologica del coagulo. Esso è costituito come un coagulo da fibrina e da aggregato piastrinico. Questo trombo, che si forma nel vaso, può anche essere occlusivo, cioè chiudere una coronaria per cui la porzione di miocardio che viene irrorata da quello specifico vaso non riceve più flusso sanguigno, cioè non è più irrorato.

Il trombo si forma quindi per rottura di una placca ateromasica e quest’ultima si forma a partire da una lesione semplice, detta stria lipidica, e che negli anni evolve diventando sempre più grande, occupando sempre più il vaso, diventando poi lesione intermedia, ateroma fino ad una placca fibrosa. Tutte queste fasi di crescita della placca sono asintomatiche e il fenomeno si chiama aterosclerosi.

L’aterosclerosi di per sé è asintomatica, cioè non vi sono sintomi avvertiti dal paziente.

Ad un certo punto in modo improvviso ed imprevedibile la placca può rompersi causando la lesione, cioè la rottura della placca, con fuoriuscita di materiale trombogeno e formazione del trombo ed è proprio in questo momento che il paziente avverte il sintomo. Quindi, se il vaso è una coronaria e la placca è sulla coronaria si avrà l’infarto; se il vaso è cerebrale si avrà l’ictus; il sintomo dell’infarto dell’angina è il dolore toracico; se si parla di vasi negli arti inferiori il paziente ha dolore quando cammina. Quindi, l’aterosclerosi è asintomatica fino a che non si ha rottura della placca, cioè fino a che non si ha il fenomeno di trombosi: aterosclerosi asintomatica, trombosi sintomatica e il sintomo dipende dalla localizzazione del vaso che può essere infarto e dolore toracico se si parla di coronarie, ictus se si parla di arterie cerebrali e l’arteriopatia periferica se sono coinvolti i vasi degli arti inferiori.

La placca si forma negli anni o nelle decadi, cioè si inizia a formarsi da giovani, cresce accumulandosi, e in secondi, cioè improvvisamente e rapidamente si rompe scatenando l’evento trombotico. Quindi, la presenza della placca non indica l’evento e non è ancora capibile quali sono le placche che danno l’evento e quali no.

La crescita della placca è soprattutto dovuta ad accumulo di lipidi e il lipide che si accumula maggiormente è il colesterolo.

La placca cresce negli anni soprattutto per accumulo di colesterolo. Può restare silente per tutta la vita oppure rompersi e al giorno d’oggi poco si sa sul perché della rottura.

L’aterosclerosi è la formazione della placca, asintomatica, la trombosi è la rottura della placca ed è sintomatica.

Tecniche per verificare la presenza di placche

Esistono alcune tecniche per verificare la presenza di placche nei vasi ed una è la coronarografia che permette, tramite un liquido di contrasto, di fare una fotografia dei vasi del paziente.

Dalla foto si notano dei restringimenti che corrispondono proprio alle placche e vengono definiti con il termine stenosi, vaso ristretto, e la stenosi può essere più o meno importante. La coronarografia ci può dire se c’è una stenosi, cioè se c’è placca ma nulla dice sulle caratteristiche della placca, cioè se quest’ultima è prona o meno alla rottura.

Infatti, sicuramente le placche non sono tutte uguali e si distinguono:

• Placche instabili: prone alla rottura; presentano un cappuccio fibroso sottile, cioè una copertura sottile, che può portare a facile rottura. Inoltre, queste placche hanno un contenuto lipidico importante, cioè contengono molto colesterolo depositato e anche questo significa che i farmaci che sono in grado di ridurre il deposito di colesterolo saranno farmaci che sono in grado di stabilizzare la placca. La placca instabile è una placca che contiene molte molecole infiammatorie per cui anche l’infiammazione contribuisce alla rottura.
• Placche stabili.

Le tecniche di imaging oggi a disposizione non permettono di identificare quali sono le placche prone alla rottura.

Vi è anche un’altra tecnica, la tecnica ultrasonografica che è essenzialmente un’ecografia per cui non è invasiva e consente di evidenziare la presenza di placche e di misurare lo spessore del complesso medio intimale della parete, indice di aterosclerosi.

Anche questa tecnica consente di fare una valutazione delle condizioni vascolari del paziente, ma con poche informazioni sul tipo di placca.

Altra tecnica che consente di valutare i vasi è la ultrasonografia intravascolare, IVUS, che è certamente una tecnica invasiva perché bisogna inserire un catetere che deve raggiungere il vaso, ma che consente di ottenere immagini molto belle del lume del vaso, dell’area del vaso che per sottrazione consente di quantizzare l’area dell’ateroma. Questa tecnica inizia ad essere usata in diagnostica e non solo in ricerca, ma ancora una volta risulta difficile avere caratteristiche sull’ateroma stesso.

Tecniche di imaging per visualizzare i vasi ci sono, ma risulta ancora oggi difficile quali delle eventuali placche sono instabili e prone alla rottura.

Trattamenti delle malattie cardiovascolari su base aterosclerotica

In questo caso bisogna distinguere tra malattia cronica e malattia acuta.

Il trattamento cronico è un intervento terapeutico atto a prevenire gli eventi trombotici, quindi è un trattamento che si attua mentre la placca si sta formando per prevenire la trombosi. Vi sono anche dei farmaci però anche quando l’evento si presenta nonostante gli sforzi di prevenzione.

La malattia cronica prevede quindi il trattamento dei fattori di rischio, con correzione dei fattori di rischio, al fine di prevenire gli eventi trombotici.

La prevenzione cardiovascolare primaria si ha quando il paziente trattato non ha mai avuto eventi, mentre la prevenzione cardiovascolare secondaria è la prevenzione di quando un paziente ha già avuto almeno un evento.

Esempio: se un paziente ha già avuto un infarto si avrà una prevenzione secondaria.

La prevenzione cardiovascolare si fa quindi correggendo i fattori di rischio che è un fattore misurabile che sembra aumentare la possibilità, per l’individuo, di andare incontro ad un certo evento. Non è una garanzia, ma è un fattore di rischio, cioè un fattore che predispone all’evento.

Avere un fattore di rischio non necessariamente è garanzia di malattia e il non avere il fattore di rischio non necessariamente implica il non avere la malattia.

I fattori di rischio devono avere alcune caratteristiche per poter dimostrare che quel fattore è effettivamente un fattore di rischio:

• Associazione forte: ci deve essere un’associazione forte tra fattore di rischio e malattia.
• Dose risposta: all’aumentare del fattore deve aumentare la malattia.
• Temporalità: il fattore di rischio deve avvenire prima della malattia.
• Evidenza.
• Plausibilità biologica: ci deve essere una spiegazione biologica perché il fattore sia un fattore di rischio per una malattia.
• Sperimentazione scientifica a supporto: gli studi che possono esser retrospettivi, prospettivi ecc. devono mostrare una causalità e non solo una relazione.

Gli studi che consentono di definire le relazioni causali tra fattore di rischio e una malattia sono studi epidemiologici e il più famoso studio è quello di Framingham.

Esempio colesterolo: il colesterolo è sicuramente un fattore di rischio cardiovascolare. Innanzitutto, ci deve essere una relazione tra fattore e malattia. Sulla X si ha la concentrazione plasmatica, sulla Y l’incidenza di ischemia coronarica e osservando il grafico non si ha dubbio che all’aumentare della concentrazione plasmatica di colesterolo aumenta l’incidenza della malattia, cioè più alto è il Co più c’è rischio di eventi. Il colesterolo risponde anche a una serie di altri requisiti, infatti si ha plausibilità biologica, nella parete arteriosa si deposita il colesterolo, ci sono anche i dati epidemiologici che dimostrano che all’aumentare del Co aumentano gli eventi, ma ci sono anche dati di intervento che dicono che se con un farmaco si riduce il Co si riducono gli eventi. Quindi, è vero che se si riesce ad abbassare il Co si riducono gli eventi.

In funzione di questo non vi è dubbio alcuno che il Co è un fattore di rischio cardiovascolare e per questo è target di intervento di prevenzione cardiovascolare.

L’intervento di prevenzione è un intervento atto a proteggere i fattori di rischio e che viene attuato prima che avvenga l’evento trombotico, ma se l’evento avviene comunque esistono anche farmaci che sono usati per la fase acuta.

I fattori di rischio cardiovascolari dimostrati sono distinguibili in fattori non modificabili e modificabili.

Fattori non modificabili

Sui fattori non modificabili non si può intervenire e sono:

• Età: dove all’aumentare dell’età aumenta il rischio.
• Sesso: le donne in età fertile sono protette dal rischio cardiovascolare.
• Storia di malattia cardiovascolare: storia di malattia cardiovascolare può essere personale, cioè se si ha già avuto un evento questo aumenta il rischio di avere un secondo evento, oppure può essere familiare.
• Genetica del soggetto: vi sono alcune mutazioni che possono portare a malattia cardiovascolare.

A sinistra soggetto con entrambi i genitori che non hanno mai avuto eventi e quindi il rischio di eventi cardiovascolari è pari a 1; soggetto dove uno dei genitori ha avuto un evento da anziano, >65 anni, e questo soggetto ha un rischio superiore, quasi il doppio, rispetto al precedente; si ha poi un soggetto che ha un genitore che ha avuto un evento da giovane e questo aumenta il rischio di 3 volte rispetto al primo; si ha poi un soggetto con entrambi i genitori che hanno avuto evento da anziani e questo aumenta il rischio; alla fine soggetto con entrambi i genitori che hanno avuto eventi da giovani, il rischio aumenta ulteriormente.

Questo, la storia familiare e personale, rappresentano un rischio non modificabile di eventi cardiocerebrovascolari.

Se si ha un soggetto che ha 2 genitori che hanno già avuto un evento, cioè un soggetto ad alto rischio di evento cardiocerebrovascolare, bisogna trattarlo per tutti i fattori di rischio che sono modificabili.

Fattori di rischio modificabili

I fattori di rischio modificabili accertati, cioè fattori su cui si può intervenire con lo stile di vita e con i farmaci, sono:

• Dislipidemia: alterazione della concentrazione plasmatica di lipidi.
• Obesità.
• Diabete mellito.
• Ipertensione arteriosa.
• Fumo.

Si hanno farmaci molto efficaci per correggere le dislipidemie, per correggere il diabete e l’ipertensione e si hanno alcuni farmaci per correggere l’obesità, mentre per il fumo l’intervento è del soggetto che deve cambiare abitudini.

È importante nei pazienti ad alto rischio intervenire in modo aggressivo sui fattori di rischio modificabili.

Il paziente in prevenzione secondaria, cioè che ha già avuto un evento tale per cui ha un rischio maggiore a parità di altre caratteristiche rispetto ad un altro soggetto, deve correggere tutti i fattori modificabili.

Dislipidemie

04.03.2021

La dislipidemia è un’alterazione della concentrazione di lipidi circolanti, cioè di TG, fosfolipidi e il colesterolo. Sicuramente un’alterazione dei livelli circolanti di colesterolo rappresenta una dislipidemia, alterazione dei TG rappresentano un diverso tipo di dislipidemia mentre i fosfolipidi si misurano raramente e ad oggi non rappresentano un fattore di rischio cardiovascolare.

Il colesterolo è trasportato da diverse lipoproteine con diversi significati. La dislipidemia è un fattore di rischio perché il deposito di lipidi è certamente un fattore importante per la crescita della placca ateromasica e anche per la sua instabilità, infatti la placca ricca di lipidi e soprattutto di Co è più instabile, cioè più prona alla rottura dando il fenomeno trombotico.

Il lipide che accumula nella placca è il colesterolo che, per arrivare alla placca, viene trasportato dalle lipoproteine, cioè macromolecole circolanti che trasportano i lipidi in circolo, ma che contengono anche proteine che sono fondamentali per il trasporto dei lipidi poiché mascherano i lipidi che non sono solubili.

Il Co per arrivare alla placca è inserito nelle lipoproteine.

Tuttavia, si hanno anche lipoproteine che sono in grado di fare il processo inverso, infatti le lipoproteine che trasportano il colesterolo ai tessuti periferici, inclusa la parete arteriosa, sono le VLDL e le LDL, soprattutto LDL, che contengono soprattutto colesterolo e lo veicolano dai siti di sintesi, cioè il fegato, alla periferia. La cellula che accumula Co nella parete arteriosa è il macrofago, per cui sono i macrofagi depositati sotto lo spazio endoteliale che accumulano Co.

Il trasporto lipoproteico è aterogeno perché si veicola Co alla parete arteriosa, cioè alla placca ateromasica. Tuttavia, si ha anche una classe di lipoproteine, le HDL, che svolgono il ruolo inverso, per cui captano il Co depositato con un processo di efflusso nella placca e lo veicolano al fegato. Questo è infatti trasporto anti-aterogeno, le HDL sono gergalmente dette le lipoproteine che trasportano “colesterolo buono” per trasporto inverso dalla periferia al fegato.

Il fegato è l’unico organo in grado di eliminare Co dall’organismo e lo fa attraverso la bile, per cui questo organo usa Co per gli acidi biliari e facendo questo elimina Co stesso.

Il Co circolante è il totale, cioè è quello trasportato dalle LDL e dalle HDL per cui il Co aterogeno, cioè quello che deve essere ridotto, è il Co LDL, mentre il Co HDL è una quota di Co che non contribuisce al deposito nella placca ateromasica.

Questo è dimostrato anche dai dati epidemiologici che dicono che è vero che il colesterolo è ben correlato agli eventi, infatti se si aumenta il Co LDL aumenta l’incidenza di eventi coronarici. Al contrario i valori di Co HDL correlano in modo inverso per cui soggetti con Co HDL ridotto hanno un maggior rischio di eventi.

N.B. l’epidemiologia conferma che il Co aterogeno è quello trasportato dalle LDL e questo è molto importante perché quando si parla di ipercolesterolemia non si parla di aumento del Co totale, ma un aumento del Co LDL.

La dislipidemia è quindi un’alterazione della concentrazione plasmatica di lipidi, ma in particolare modo si intende un aumento di Co LDL, definito ipercolesterolemia.

L’ipercolesterolemia è una dislipidemia ed è un aumento di Co LDL.

Tuttavia, si ha anche la possibilità di ridotti di Co HDL ed è certamente vero che ridotti livelli di HDL Co sono associati ad elevato rischio, per cui bassi livelli di HDL Co devono esse