Farmacologia 2

ACE inibitori

Farmaci antiipertensivi

L’ipertensione non è una patologia, ma un fattore di rischio di malattia.

Abbiamo due gruppi:

• Ipertensione arteriosa primaria
• Ipertensione secondaria

L’ipertensione può agire lentamente come fattore di rischio, o rappresentare una emergenza che richiede un trattamento immediato.

I fattori alla base dell’ipertensione sono:

• Gittata cardiaca => proporzionale alla frequenza cardiaca, alla contrattilità e alla pressione di riempimento, controllata dal volume plasmatico e dal tono venoso
• Resistenze periferiche => controllate dal tono arteriolare, bersaglio più importante

I target terapeutici sono molti:

• Tono arteriolare e tono venoso, per ridurre il pre-carico
• Pressione di riempimento, a sua volta controllata dal volume plasmatico
• Frequenza e contrattilità cardiaca, non molto importanti rispetto ai precedenti

I farmaci sono:

Farmaci agenti sul sistema renina angiotensina aldosterone

La terapia dell’ipertensione dev’essere personalizzata e molte volte un farmaco non è sufficiente perché vengono a formarsi dei meccanismi di compenso che tendono ad attenuare l’effetto del farmaco.

Es. Diuretici => in monoterapia non funzionano se non nel primo periodo perché determinano una riduzione del volume plasmatico e l’escrezione di Na porta nel tempo all’attivazione del RAAS che contrasta gli effetti diuretici.

Simpaticolitici => attenuano il simpatico agendo sul sistema adrenergico.

Il sistema RAA si presenta come un ottimo target terapeutico per la regolazione della pressione ed è un sistema che tende a una condizione di allostasi, condizione stabile ma a livelli più elevati rispetto a quelli iniziali, un po’ come se perdesse la sua regolazione.

I farmaci agiscono sul sistema regolatore della pressione modificando la gittata o le resistenze periferiche.

Effetto della riduzione di P sulla GC

Indiretto.

1. Effetto della riduzione di P sulla GC. Riduzione P arteriosa => ipoperfusione renale => secrezione renina => angiotensinogeno diventa ATI => passaggio da ATI a ATII => aldosterone => riassorbimento di Na e H2O a livello renale aumentando il volume ematico => aumento ritorno venoso e aumento gittata cardiaca.

Effetto diretto della riduzione di P su GC.

Diretto.

2. Effetto rapido di riflesso del simpatico => secrezione adrenalina, NA => stimolazione adrenergica, beta1 a livello cardiaco, alfa1 sulla m. liscia => aumento GC, aumento ritorno venoso, aumento resistenze periferiche.

Il simpatico stimola anche la secrezione di renina.

L’angiotensina II è un vasocostrittore con una potenza 40 volte maggiore di NA e A.

L’attivazione della ATII avviene in 2 step:

Pagina 1 di 6

ACE inibitori

• Mediato dalla renina: angiotensinogeno => ATI, 10 aa
• Mediato dall’ACE: ATI => ATII, 8 aa // un’altra parte di ATI viene convertito a ATII tramite le chinasi

La renina viene:

• Sintetizzata nelle cellule iuxtaglomerulari del rene, nella tonaca muscolare del tratto terminale dell’arteriola afferente, adiacenti alle cellule della macula densa che si trovano a livello dell’epitelio colonnare del tratto ascendente del tubulo renale distale su cui agiscono anche i diuretici dell’ansa
• Rilasciata in forma inattiva di pro-renina attivata
• Tramite meccanismo recettoriale reversibile, quando si stacca diventa inattiva
• Meccanismo irreversibile proteolitico attraverso il distacco di 43 aa di pro-renina e diventa attiva

La secrezione di renina è controllata da 3 meccanismi:

• Macula densa => via della un aumento del riassorbimento di NaCl inibisce il rilascio di renina, mentre un aumento della concentrazione di NaCl a livello tubolare avrà l’effetto opposto, i diuretici a questo livello determinano una riduzione del flusso di NaCl a livello della macula densa
• Barocettore intrarenale, via del => attivato da una riduzione della P arteriosa dentro i vasi preglomerulari => aumenta la produzione di PGE2 => secrezione renina, importante il ruolo di COX e PGE
• Recettore beta 1 adrenergico, via di segnale del mediato dal rilascio di A, meccanismo più importante => aumento di AMPc => secrezione renina

I fattori che diminuiscono il rilascio di renina sono:

• Antagonisti dei recettori beta adrenergici
• Agonisti recettori alfa adrenergici, la loro attivazione determina riduzione del rilascio di renina

Tutto questo è sotto regolazione di due importanti meccanismi a feedback negativo:

• A corto raggio, ATII si lega ai recettori AT1 espressi dalle cellule iuxtaglomerulari inibendo il rilascio di renina e quindi la nuova formazione di ATI
• A lungo raggio, dato dagli effetti di vasocostrizione che determina una attivazione dei barocettori e del tono vagale che ristabilisce i valori pressori e inibisce il rilascio di renina

Diuretici dell’ansa => effetto stimolatore sul rilascio di renina che agiscono sulla macula densa, perché il d’importo si trova qui.

Altri diuretici => agiscono sul feedback ma solo nel caso in cui determinano una riduzione di P.

FANS => inibiscono la sintesi di PGE e quindi renina.

Inibitori della renina => agiscono sul feedback breve perché prevengono il legame del legando endogeno al recettore AT1 che inibisce il rilascio di renina.

Quindi:

• Inibisce rilascio renina => antagonisti beta adrenergici, antagonisti alfa adrenergici
• Stimola rilascio renina => agonisti beta adrenergici, barocettori, aumento Na nel tubulo

Recettori RAAS

• Recettore della prorenina/renina
• La proteina può essere attivata in modo rev o irrev
• La proteina è biologicamente attiva e secondo alcuni studi è in concentrazioni 10 vv rispetto a renina, nei diabetici anche 100
• Correlazione tra elevati livelli di prorenina ed esiti sfavorevoli dei pz
• Recettore AT1 ligando ATI, legame debole, ATII
• Localizzati su vasi ematici, vasocostrizione, rene, feedback negativo breve, surrene, sintesi aldosterone, fegato, polmone, cuore, cervello, utero
• Mediano: vasocostrizione, liberazione aldosterone, simpatico mimetico, promozione crescita cellulare, rimodernamento di c. musc cuore e vaso, deposizione della matrice extracell., fenomeni fibrotici, e infiammazione, a lungo termine porta a complicanze da aterosclerosi
• Recettore metabotropico di membrana accoppiato a proteine G diverse in base al tipo cellulare considerato
• PLA2, MAPchinasi, la principale è Gq => PLC => IP3, attiva canali del calcio a livello del RE, e DAG => PKC => fosforilazioni di substrati intracell.
• Recettore AT2 ligando ATII
• Vasodilatazione, inibizione crescita cellulare, differenziazione cellulare, promozione apoptosi
• Azione fisiologica più debole di AT1
• Recettore AT3, un tempo detto non AT1 non AT2, ligando ATIII
• Recettore AT4 lega ATIV che media la vasodilatazione e riduzione del trasporto cellulare di Na

Effetti angiotensina II

Come possiamo bloccare gli effetti dannosi dell’ATII?

Conosciamo due metodi farmacologici: il più vecchio è quello di bloccare l’enzima ACE attraverso gli ACE inibitori, l’altro prevede l’utilizzo dei Sartani.

Pagina 2 di 6

ACE inibitori

Pagina 3 di 6

ACE inibitori

Sartani

Più recenti, più costosi e più promossi dalle case farmaceutiche.

Pagina 4 di 6

ACE inibitori

Inibitori diretti della renina

Farmaci da poco in commercio, l’unica molecola entrata nell’uso clinico è aliskiren, caro.

Inibitori delle endopeptidasi

Pagina 5 di 6

ACE inibitori

Calcio antagonisti