Farmacogenomica

Facoltà di Medicina e Chirurgia Foggia, 14 maggio 2012

Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia

Pharmacogenomics: which perspectives in Medicine (& in Clinical Pathology)?

G. Stefano Netti, MD PhD Cattedra di Patologia Clinica Università degli Studi di Foggia

Il Laboratorio nell’Iter Diagnostico-Terapeutico

Nell’Iter Diagnostico-Terapeutico

• Esame obiettivo
• Anamnesi
• Esami di screening
• Ipotesi
• Esami diagnostici
• Conferma
• Esclusione
• Decorso
• Esami per il monitoraggio
• Terapia
• Stadiazione
• Prognosi

Cattedra di Patologia Clinica Università degli Studi di Foggia

One Size Doesn't Fit All

“All”

Strategia empirica

Trattare tutti i pazienti con la stessa diagnosi con lo stesso approccio farmacologico.

Tuttavia esiste la problematica clinica della variabilità della risposta ai farmaci: somministrando lo stesso farmaco a diversi pazienti, si possono avere diverse risposte: beneficio, tossicità, nessun effetto, insorgenza di resistenza.

• Effetto terapeutico
• Effetto ridotto
• Resistenza
• Tossicità

Cattedra di Patologia Clinica Università degli Studi di Foggia

Problemi

Cattedra di Patologia Clinica Università degli Studi di Foggia

Refractory or Insufficient Response to Drugs

Refractory or Insufficient

Cattedra di Patologia Clinica Università degli Studi di Foggia

Fattori che influenzano la risposta ai farmaci

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Diversa efficacia di un farmaco

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Glossary

Allele

One of two or more forms of a gene or a genetic locus

Genotype

The genetic makeup of a cell, an organism, or an individual usually with reference to a specific character under consideration

Phenotype

The composite of an organism's observable characteristics or traits

Allozyme

Alternate versions of an enzyme determined by genetic variants (alleles) present at a genetic locus

Gene cluster

Two or more genes in close physical proximity in the genome that encode similar gene products

Genome-Wide Association Study (GWAS)

An approach used in genetics research to look for associations between large numbers (typically hundreds of thousands) of specific genetic variations (most commonly single-nucleotide polymorphisms) and particular diseases

Single-Nucleotide Polymorphism (SNPs)

A single-nucleotide variation in a genetic sequence; a common form of variation in the human genome

Cattedra di Patologia Clinica Università degli Studi di Foggia

Differenze genetiche nel metabolismo dei farmaci

Cattedra di Patologia Clinica Università degli Studi di Foggia

Human Genome Project

February 15th, 2001 Cattedra di Patologia Clinica Università degli Studi di Foggia

Cattedra di Patologia Clinica Università degli Studi di Foggia

Genoma, Trascrittoma, Proteoma, Metaboloma e Fenotipo

Che cosa può accadere? ↓ Genoma

Che cosa sembra possa accadere? ↓ Trascrittoma

Che cosa fa accadere? ↓ Proteoma

Che cosa è accaduto o sta accadendo? ↓ Metaboloma

Fenotipo

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What is pharmacogenomics?

Pharmacogenomics is the study of how an individual's genetic inheritance affects the body's response to drugs. The term comes from the words pharmacology and genomics and is thus the intersection of pharmaceuticals and genetics.

Pharmacogenomics holds the promise that drugs might one day be tailor-made for individuals and adapted to each person's own genetic makeup.

Environment, diet, age, lifestyle, and state of health all can influence a person's response to medicines, but understanding an individual's genetic makeup is thought to be the key to creating personalized drugs with greater efficacy and safety.

Pharmacogenomics combines traditional pharmaceutical sciences such as biochemistry with annotated knowledge of genes, proteins, and single nucleotide polymorphisms.

Cattedra di Patologia Clinica Università degli Studi di Foggia

What are the anticipated benefits of pharmacogenomics?

1. More Powerful Medicines
2. Better, Safer Drugs the First Time
3. More Accurate Methods of Determining Appropriate Drug Dosages
4. Advanced Screening for Disease
5. Better Vaccines
6. Improvements in the Drug Discovery and Approval Process
7. Decrease in the Overall Cost of Health Care

Cattedra di Patologia Clinica Università degli Studi di Foggia

Drug Discovery and Approval Process

Discovery Exploratory Development Full Development

Phase IV

Phase I Phase II Phase III

0 15 10 5 Years

11-15 Years Marketed

Idea Drug

Patent life 20 years

It costs >$800 million to get a drug to market!!!

Cattedra di Patologia Clinica Università degli Studi di Foggia

Obiettivo delle ricerche farmacogenetiche

Associare ad un certo FENOTIPO (risposta terapeutica, effetti avversi, resistenza) un determinato GENOTIPO

Genotipo

• Mutazioni puntiformi (SNPs)
• Delezioni
• Sequenze ripetute
• Profili di espressione (mRNA o proteine) misurati con tecniche high throughput come gli array

Fenotipo

• Risposta terapeutica
• Effetti avversi
• Mancanza di effetto

Cattedra di Patologia Clinica Università degli Studi di Foggia

Quali ricadute degli studi di genetica e genomica nella diagnosi e nella terapia?

…Alcuni esempi…

Cattedra di Patologia Clinica Università degli Studi di Foggia

Some Facts and Statistics: Factors to drug responses

• Intrinsic factors: age, gender, race/ethnicity, disease states, organ dysfunctions, and genetics
• Physiological changes: pregnancy, lactation
• Extrinsic factors: smoking, diet, concomitant medications

Adverse drug reactions (ADRs)

• Caused 5% of hospitalization
• Experienced by 10% of the hospitalized patients
• 700,000 injuries/deaths per year
• Estimated to be the 4th to 6th leading cause of death in the US for the hospitalized patients back at 1998

Huang SM, Goodsaid F, Rahman A, et el. Toxicology Mechanisms and Methods. 2006;(16) 89-99.89 Cattedra di Patologia Clinica Università degli Studi di Foggia

Some Facts and Statistics

• 59% of drugs causing ADRs are metabolized by polymorphic enzymes
• 7-22% of other randomly selected drugs are substrates for polymorphic enzymes
• Polymorphisms occur in transporters, receptors, and other therapeutic targets are also associated with interindividual variability in drug response.

Huang SM, Goodsaid F, Rahman A, et el. Toxicology Mechanisms and Methods. 2006;(16) 89-99.89 Catte