Farmacologia

Lezione 1 e 2: Farmacologia

Introduzione alla farmacologia

La farmacologia è la scienza che studia i farmaci, in particolare studia le proprietà dei farmaci: in particolare l’interazione dei farmaci con l’organismo e gli effetti che ne conseguono. Non è una scienza a sé stante, ma necessita delle conoscenze di altre scienze mediche di base: biologia, fisiologia, patologia, chimica e biochimica, fisica e matematica.

Branche della farmacologia

Nell’ambito della farmacologia esistono diverse branche:

• Farmacocinetica e farmacodinamica
• Tossicologia
• Farmacognosia
• Farmacoterapia
• Farmacogenetica
• Farmacologia di genere

L'importanza dei farmaci

Noi viviamo in un mondo di farmaci e siamo noi stessi produttori di farmaci (es. ormoni, neurotrasmettitori); le sostanze utilizzate in agricoltura e gli inquinanti ambientali sono farmaci; l’acqua stessa è un farmaco (può avere effetti diversi a seconda del residuo fisso); anche gli alimenti possono essere considerati farmaci, poiché possono avere effetti benefici o tossici sull’organismo; si possono utilizzare farmaci per curare delle patologie ma anche per aumentare la performance (es. sostanze dopanti, Viagra).

Aspetti della farmacologia

• Farmacocinetica → studia quello che succede al farmaco quando entra in contatto con l’organismo → questi aspetti devono essere descritti con delle leggi universali, che si occupano appunto di descrivere: assorbimento (= il passaggio del farmaco nel sangue), distribuzione (= il passaggio del farmaco dal sangue ai vari tessuti periferici), metabolismo (= trasformazione dei farmaci ad opera di enzimi) ed eliminazione (= espulsione del farmaco dall’organismo) → in generale si utilizza l’acronimo ADME (Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Eliminazione) per indicare la farmacocinetica di un farmaco.
• Farmacodinamica → caratterizza l’interazione del farmaco col proprio bersaglio: in seguito all’interazione del farmaco col bersaglio, si possono avere gli effetti terapeutici dei farmaci (o eventualmente gli effetti tossici).
• Farmacognosia → valuta l’attività biologica/tossica dei farmaci vegetali presenti in natura ed eventualmente valuta l’utilizzo di questi principi a scopo terapeutico.
• Tossicologia → studia gli effetti tossici degli agenti chimici (e quindi dei farmaci).
• Farmacoterapia → valuta l’applicazione dei farmaci nella prevenzione, nel trattamento e nella diagnosi delle malattie.
• Farmacogenetica → studia le basi genetiche della variabilità individuale nella risposta ai farmaci.
• Farmacogenomica → studia le differenze genetiche che possono condizionare la risposta ai farmaci.

Definizione di farmaco

Per farmaco si intende una sostanza che, per le sue proprietà chimico-fisiche, è in grado di determinare variazioni funzionali in un organismo vivente. Queste variazioni funzionali sono nel loro insieme intese come attività farmacologica (o effetto) → questo è l’effetto che osserviamo e che ricerchiamo, poiché è proprio l’effetto che fa sì che un farmaco possa diventare terapeutico. L’effetto farmacologico è il risultato di ciò che avviene a livello cellulare e molecolare dall’interazione tra il farmaco e l’organismo.

Definizioni legali e storiche di farmaco

A livello legislativo: “È da intendersi come medicinale ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane e animali, nonché ogni sostanza o composizione da somministrare all’uomo o animale allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell’uomo e dell’animale” (D.Lgs.178 del 29 maggio 1991). Secondo la definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità: “Un farmaco è una sostanza o un prodotto che è impiegato o che si intende impiegare per modificare o per esplorare un sistema fisiologico oppure uno stato patologico al fine di riuscire vantaggioso per chi lo riceve”.

In passato (anche nell’antichità) i farmaci erano sostanze di origine naturale, ovvero quelle che oggi vengono definite “droghe” (es. oppio). Più recentemente però i principi attivi che vengono utilizzati sono principalmente di sintesi (anche se ancora vengono utilizzati farmaci estratti dalle piante) → inizialmente i principi attivi vegetali venivano in parte elaborati per ottenere principi di semi-sintesi. Tutti questi principi (che siano di origine naturale, di semi-sintesi o di sintesi) comunque vengono sempre normalmente associati ad eccipienti, che sono inerti (= non modificano l’attività dei farmaci) → l’insieme del principio attivo e degli eccipienti prende il nome di forma farmaceutica. Molti farmaci ovviamente appartengono alla categoria degli xenobiotici.

Origine dei farmaci

L’origine dei farmaci può essere molto diversa: ci sono prodotti di origine naturale, che provengono dal regno minerale (es. bicarbonato), di origine vegetale (es. digitale), di origine animale (es. insulina, calcitonina) e di origine biologica (es. penicillina). Ci sono poi farmaci di sintesi chimica: sono farmaci largamente utilizzati al giorno d’oggi → sono analoghi di sostanze presenti in natura (es. aspirina) oppure molecole chimiche non presenti in natura (es. diazepam). Ci sono poi prodotti biotecnologici, che sono il frutto di un uso integrato di microbiologia, biochimica e dell’ingegneria genetica → è possibile sfruttare l’attività sintetica (principalmente proteica) di alcuni microrganismi e le colture tissutali o loro parti (es. interferone, anticorpi monoclonali).

Con l’eccezione di pochi ormoni di origine naturale come l’insulina, la maggior parte dei farmaci risultava costituita da piccole molecole organiche finché la tecnologia del DNA ricombinante non ha permesso la sintesi di proteine con l’utilizzo di diversi organismi (es. lieviti, batteri) e di cellule di mammifero → il tipico approccio all’invenzione di un farmaco a basso peso molecolare è quello di valutare un insieme di composti chimici (una cosiddetta “library”) per identificare quelli dotati dell’attività desiderata; un’alternativa è quella di focalizzare la ricerca sulla sintesi di composti simili a una determinata sostanza di cui si conosce il ruolo nell’ambito di specifiche reazioni biologiche di interesse.

Screening e sviluppo farmaceutico

Oggi l’approccio si basa sulla valutazione di centinaia di migliaia (o addirittura milioni) di composti chimici per la loro proprietà di interagire con uno specifico bersaglio molecolare o di indurre una specifica risposta biologica: i potenziali farmaci identificati nell’ambito dello screening (definiti hits) → tra le variabili considerate nello screening vi è la “drugability” di un bersaglio, ovvero la facilità con cui la funzione di un bersaglio biologico può essere alterata nella maniera desiderata da una piccola molecola organica → se la proteina bersaglio possiede un ben definito sito di legame per una piccola molecola (es. un sito catalitico o allosterico), le possibilità che si possano ottenere degli hits sono molto alte.

Esempi di principi attivi di origine naturale

Atropina (Atropa Belladonna)

Dalle bacche della Atropa belladonna si estraggono principi attivi neurotossici, tra cui l’atropina e altri alcaloidi → gli effetti di questi principi sono: febbre, aumento della frequenza cardiaca, pupille dilatate (midriasi), stato allucinato, convulsioni. Questi principi attivi possono essere letali per paralisi del sistema nervoso parasimpatico.

Questa pianta si chiama “belladonna” poiché nell’antichità venivano estratti i principi attivi ed utilizzati dalle donne per indurre la dilatazione delle pupille e quindi apparire con uno sguardo più affascinante. Un utilizzo moderno dell’atropina è in campo oftalmologico (diagnosi).

Digitalici (Digitalis Purpurea)

Da questa pianta si possono estrarre dei glicosidi cardioattivi detti digitalici: digitossina, digitalina, digitonina, ecc.

Muscarina (Amanita Muscaria)

Si possono estrarre agonisti colinergici come la muscarina (lega specificamente i recettori muscarinici), l’acido ibotenico, il muscimolo e il muscazone → questi principi hanno effetti sia centrali che periferici.

Prodotti di sintesi chimica

I farmaci di cui disponiamo oggi sono principalmente prodotti di sintesi chimica. Generalmente si parte da un composto “capostipite” (lead compound), si sintetizzano numerosi analoghi (anche centinaia/migliaia di analoghi), che vengono sottoposti a studi iniziali di screening fino ad ottenere un numero ristretto di molecole che entreranno nel processo di sviluppo di nuovi farmaci (molecular modelling e drug design). L’inizio della sintesi dei farmaci risale alla fine del 1800 con i primi anestetici locali e l’aspirina (Bayer, 1899).

Farmaci biotecnologici

Grazie alle biotecnologie, più recentemente è stato possibile ottenere la sintesi di proteine sfruttando la capacità sintetica di vari sistemi di ingegneria genetica:

• Proteine umane
• Proteine modificate
• Anticorpi
• Acidi nucleici

Vengono prodotti con metodiche basate sul DNA ricombinante; sono comunemente macromolecole proteiche oppure acidi nucleici e possono essere micromolecole prodotte da OGM; è poi possibile utilizzare le cellule (opportunamente trattate) come terapia.

Struttura dei farmaci e modalità di produzione

Il principio attivo è la componente principale di un farmaco, ovvero la sostanza responsabile del suo effetto terapeutico → il principio attivo deve essere inserito nel farmaco nella giusta dose. Al principio attivo vengono aggiunti degli eccipienti, ovvero delle sostanze che consentono di aumentare il volume del farmaco (il principio attivo, la cui dose solitamente è < 500 mg, occupa un volume molto piccolo e sarebbe difficile somministrarlo da solo) ottenendo una determinata formulazione che ne permette la somministrazione ai pazienti nel modo più sicuro e idoneo (es. compresse, pasticche, sciroppo, pomate, ecc.) → gli eccipienti devono essere sostanze chimicamente inerti, ovvero NON devono interferire con l’azione farmacologica del principio attivo.

N.B. a volte gli eccipienti possono dare manifestazioni allergiche nei pazienti. Alla formulazione farmaceutica (farmaco) possono essere aggiunti anche coloranti, aromi, ecc.

Tipologie di farmaci secondo la modalità di produzione

• Specialità medicinali → farmaci che vengono messi sul mercato in modo esclusivo dalla casa farmaceutica che li ha prodotti e per cui ha ottenuto il brevetto (l’esclusività di vendita prevista dal brevetto dura circa 10-15 anni).
• Farmaci generici → sono principi attivi equivalenti a quelli contenuti nelle specialità medicinali, ma che possono essere messi sul mercato solo al termine del brevetto della casa farmaceutica per quel determinato farmaco e solo dopo averne dimostrato la bioequivalenza.
• Galenici officinali → medicinali preparati in farmacia secondo le prescrizioni della Farmacopea (= codice farmaceutico, cioè un complesso di disposizioni tecnico/scientifiche ed amministrative, di cui il farmacista/chimico farmaceutico si serve per il controllo della qualità, dei metodi di preparazione e di formulazione dei medicamenti; contiene inoltre le disposizioni opportune e necessarie a regolare l'esercizio della farmacia).
• Galenici magistrali → medicinali preparati in farmacia dietro richiesta del medico.
• Medicinali da banco (OTC) → medicinali che, per composizione e obiettivo terapeutico, possono essere acquistati senza prescrizione medica; possiedono in genere una tossicità moderata e se ne conoscono molto bene sia gli effetti terapeutici che quelli collaterali.
• Farmaci biosimilari → molecole generate mediante tecniche biotecnologiche che replicano molecole per le quali è scaduto il brevetto → questi farmaci non hanno differenze clinicamente significative rispetto al prodotto di riferimento in termini di sicurezza, purezza e potenza del prodotto stesso.

Durante il periodo di validità del brevetto, il proprietario di esso possiede i diritti esclusivi di distribuzione e vendita del prodotto → alla scadenza del brevetto è permesso a prodotti equivalenti di essere immessi sul mercato: un prodotto genetico deve essere terapeuticamente equivalente all’originale, contenere la stessa quantità dello stesso composto chimico e generare le stesse concentrazioni plasmatiche se somministrato utilizzando la stessa via di somministrazione. N.B. generalmente queste preparazioni generiche vengono vendute a prezzi molto più bassi del farmaco originale e senza avere sostenuto gli stessi enormi costi per lo sviluppo da parte del proprietario del brevetto originale.

Farmaco come medicamento e sostanza tossica

Il concetto di sostanza da utilizzare a scopo terapeutico ha iniziato ad essere usato da Paracelso, un medico del ‘500 che basava le sue diagnosi sull’analisi attenta del paziente → egli è stato anche il primo ad introdurre la chimica nella terapia, tramite l’uso di sostanze minerali. Più recentemente (metà del ‘900) il farmacologo Gaddum ha introdotto nel concetto di farmaco l’intuizione che col farmaco si potesse guarire ma che potesse anche causare un danno. Esistono però delle sostanze chimiche che causano solamente danni, senza alcun effetto positivo (e quindi terapeutico) a qualunque dose o concentrazione → si parla di veleni (es. funghi velenosi, morsi di serpente).

Tutti i farmaci a determinate dosi e concentrazioni si comportano come medicamenti, mentre a dosi elevate si comportano come tossici → nel concetto di farmaco coesistono sempre i due concetti di medicamento e tossico. Secondo la vecchia concezione, il farmaco era una sostanza che non creava nuove funzioni, ma modificava quelle esistenti (in realtà per alcuni farmaci moderni questo concetto è ancora valido). Con le nuove tecnologie (ingegneria genetica) è possibile dare alla cellula la possibilità di una nuova funzione sintetica → concetto moderno alla base della terapia genica.

È importante fare attenzione quando si dà una definizione di farmaco → in medicina, farmaco non è sinonimo di medicina (intesa come sostanza curativa). Esistono tante sostanze, al di là dell’uso terapeutico, che sono importanti in clinica (es. vaccini, traccianti diagnostici).

Utilizzo dei farmaci

• Uso terapeutico → cura di patologie; terapie sostitutive (es. carenze ormonali); somministrazione di antidoti.
• Uso ricreativo → abuso (es. alcol, stupefacenti).
• Uso lesivo → avvelenamenti volontari, tentato suicidio.
• Uso preventivo/profilattico → vaccini, profilassi antiinfettive, medicazioni antiallergiche.
• Uso diagnostico → traccianti (mezzi di contrasto), farmaci diagnostici.
• Uso sperimentale → farmaci come mezzi di indagine sulla materia vivente.

I farmaci, proprio perché hanno la caratteristica di indurre questo duplice effetto (terapeutico e tossico), hanno una propria azione primaria e una azione secondaria:

• Azione primaria → comprende sia l’effetto terapeutico che l’effetto indesiderato → è l’azione propria della classe di appartenenza di un farmaco.
• Azione secondaria → riguarda il singolo principio attivo, indipendentemente dalla classe di appartenenza del farmaco.

I farmaci, per dare il proprio effetti, devono interagire con componenti molecolari della cellula: in genere proteine funzionali, come enzimi, canali ionici, trasportatori e recettori, proteine strutturali o acidi nucleici. In altri casi, non c’è una interazione con queste componenti cellulari, ma avvengono delle reazioni chimiche (sono i cosiddetti farmaci non recettoriali).

Patologie con elevate percentuali di farmaci disponibili

Principalmente patologie del sistema nervoso centrale, cardiovascolare, malattie infettive, malattie tumorali (anche se la percentuale relativa ad ogni tipo di tumore è molto bassa). Sono invece pochi i farmaci a disposizione per le cosiddette “malattie orfane”, ovvero malattie rare che riguardano un numero ristretto di pazienti (es. febbre gialla, alcune malattie pediatriche).

Sperimentazione farmaceutica

Come si arriva ad ottenere un farmaco che possa essere utile dal punto di vista terapeutico? Si devono considerare tutti gli aspetti della molecola in questione: la sua affinità e selettività nell’interazione con il bersaglio, le sue proprietà farmacocinetiche (ADME), le sue proprietà farmaceutiche (stabilità, solubilità, problematiche di formulazione), la sua sicurezza e, non da ultime, le problematiche legate alla sua produzione su larga scala.

Il processo è molto lungo e richiede diversi studi:

1. Studi pre-clinici → iniziano con la sintesi di numerose molecole, che vengono poi selezionate ed eliminate attraverso una fase di screening; le molecole rimanenti vengono testate prima in vitro, poi in vivo (su animali) e poi ex vivo (su tessuti prelevati da soggetti umani) → le molecole che superano tutti questi passaggi vengono autorizzate alla sperimentazione sull’uomo (studi clinici).
2. Studi clinici → sono studi condotti in vivo sull’uomo; richiedono più fasi:
   • Fase I → studi condotti su un numero ristretto di soggetti sani (20-80 persone).
   • Fase II → studi condotti su un numero ristretto di pazienti patologici (100-200 persone).
   • Fase III → studi condotti su un numero maggiore di pazienti patologici (1000-3000 persone).

Se i farmaci superano tutte queste 3 fasi, allora vengono approvati per l'uso clinico.