Terza lezione di Aspetti biomolecolari di patologie degenerative

COMPENDIO INTEGRALE DI ONCOLOGIA MOLECOLARE

Trattamento Terapeutico, Genomica Tumonale, Meccanismi di Resistenza e Radiobiologia

Tratto dalla Lezione 3 | Riorganizzazione Sistematica e Modello Analitico Avanzato

1. Paradigmi delle Terapie Convenzionali Antitumore

La gestione clinico-terapeutica delle neoplasie si fonda tradizionalmente su un approccio tripartito che include la

chirurgia, chemioterapia sistemica radioterapia.

la e la La scelta della strategia primaria o della combinazione

multimodale dipende strettamente dal profilo biologico del tumore, dalla stadiazione clinica (sistema TNM), dalla

localizzazione anatomica e dalle condizioni fisiologiche del paziente [cite: 1].

1.1 Chirurgia Oncologica

Rappresenta la prima opzione a finalità curativa quando la massa tumorale è localizzata e chirurgicamente resecabile

con margini indenni [cite: 1]. Non è tuttavia sempre praticabile: la presenza di metastasi a distanza, l'infiltrazione di

strutture vascolari vitali o localizzazioni inaccessibili ne limitano severamente l'impiego [cite: 1].

1.2 Chemioterapia: Citotossicità vs Citostaticità

I farmaci chemioterapici ad azione sistemica si dividono in due grandi classi funzionali [cite: 1]:

Agenti Citotossici:

• Inducono direttamente la morte cellulare (prevalentemente per apoptosi o catastrofe mitotica)

delle cellule neoplastiche [cite: 1, 45].

Agenti Citostatici:

• Inibiscono arrestando o rallentando la progressione del ciclo cellulare, bloccando la proliferazione

senza necessariamente causare la morte immediata della cellula [cite: 1, 45].

terapia combinata (polichemioterapia).

Nella pratica clinica si adotta quasi esclusivamente la L'impiego simultaneo o

sequenziale di più molecole con meccanismi d'azione sinergici e non sovrapponibili riduce la probabilità di selezione di

cloni cellulari resistenti e permette di colpire la massa tumorale nei suoi differenti punti di debolezza biologica [cite: 1].

1.3 Indice Terapeutico e Farmacodinamica

Terapeutico (IT)

L'Indice definisce la finestra di tollerabilità e sicurezza di un farmaco [cite: 1]. È quantificato dal rapporto

quantitativo tra la dose massima tollerata dal paziente (TD50 o MTD) e la dose minima efficace contro la massa tumorale

(ED50) [cite: 1]: Indice Terapeutico (IT) = (Dose Massima Tollerata) / (Dose Minima Efficace)

Farmaci Convenzionali (es. Aspirina) Chemioterapici Antitumorali

ridotta

Curva dose-effetto sigmoide ben distanziata. L'indice Distanziazione estremamente tra dose

ampio,

terapeutico è garantendo un'elevata tollerabilità terapeutica e dose tossica [cite: 1]. La finestra

clinica e un rischio ridotto di tossicità sistemica grave terapeutica è stretta: una sotto-dose causa il fallimento

[cite: 1]. della terapia, mentre un sovraddosaggio provoca

tossicità sistemica inaccettabile [cite: 1].

2. Farmacologia Molecolare dei Chemioterapici

I chemioterapici convenzionali agiscono primariamente interferendo con l'integrità strutturale del DNA o con la sintesi dei

precursori nucleotidici necessari per la replicazione in fase S [cite: 1, 41, 42, 45].

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2.1 Analoghi delle Basi Azotate e Mutageni

Trattasi di molecole sintetiche modificate che mimano la struttura delle basi azotate naturali [cite: 1]. La DNA polimerasi

non le riconosce come estranee e le incorpora nel filamento di DNA in sintesi, determinando un blocco della replicazione

o mutazioni letali [cite: 1].

Caso Studio: 5-Bromouracile (Analogo della Timina)

5-bromouracile (5-BU),

Nel il gruppo metilico (-CH ) della timina è sostituito da un atomo di bromo (-Br) [cite: 41, 42].

3 tautomeriche anomale

Questa modifica altera le proprietà elettroniche dell'anello favorisce la comparsa di forme

(enoliche o imimiche) [cite: 42].

Forma Keto (Normale): = A)

• Si appaia correttamente con l'Adenina (5-BU [cite: 42].

Forma Enol/Anomala (Tautomerizzata): = G)

• Si appaia in modo scorretto con la Guanina (5-BU [cite: 42].

➔

A-T G-C,

Durante i successivi cicli di replicazione del DNA, questo appaiamento errato genera transizioni inducendo

mutazioni geniche stabili e arresto della replicazione [cite: 42, 55].

2.2 Agenti Alchilanti e Complessi del Platino

Gli agenti alchilanti trasferiscono gruppi alchilici voluminosi sulle basi azotate (specialmente la posizione N7 della

Guanina), alterando la struttura terziaria della doppia elica e bloccando l'avanzamento della DNA polimerasi [cite: 42].

Mostarde Azotate:

• Modificano chimicamente le guanine formando legami crociati (cross-link) inter- e intra-filamento

[cite: 42]. prodrug in vitro

• Ciclofosfamide: È un (pro-farmaco) inattivo [cite: 42]. Deve subire un'attivazione metabolica da parte

del sistema citocromo P450 epatico per essere trasformata nella forma attiva capace di formare addotti al DNA [cite:

42].

Cisplatino e Carboplatino:

• Composti di coordinazione del platino [cite: 42]. Formano addotti covalenti e legami

crociati con l'N7 dei residui di guanina [cite: 42]. Il Cisplatino è altamente efficace nei tumori ovarici e testicolari; il

Carboplatino presenta un profilo di tossicità renale ed ematica più contenuto [cite: 42].

2.3 Inibitori della Sintesi Nucleotidica: Via del Timidilato

La sintesi del dTMP (desossitimidina monofosfato) dal dUMP (