Tecnologia e legislazione 1

Introduzione

Il PA va individuato, sintetizzato ecc… per poi avere un prodotto finale, raramente gli API si somministrano da soli come tali. Per API si intende la molecola attiva, il paracetamolo è un esempio di PA, viene anche detto farmaco: il paracetamolo è il farmaco che agisce come antipiretico, possiede l’attività terapeutica diagnostica preventiva. Solo il mannitolo si usa come PA tale e quale, si ricorre infatti all’impiego di forme di dosaggio, i cui sinonimi sono forma farmaceutica, preparazione, che sono costituiti da eccipienti, PA e sono frutti di operazioni tecnologiche con cui si ottiene il prodotto finale.

Forme di dosaggio sono soluzioni acquose come gocce orali, flaconcino o sistemi sofisticati dietro ai quali c’è un design, una progettazione (pompe osmotiche “gioiellino industriale” diventato comune), le forme di dosaggio sono fatte avvalendosi di eccipienti.

Un eccipiente risulta una sostanza ausiliare di formulazione, che per definizione non deve possedere attività terapeutica, ma deve avere una sua stabilità, ma non tossicità. Quindi, gli eccipienti non devono avere attività farmacologica, ma specifiche caratteristiche funzionali; la tecnologia sviluppa prodotti che abbiano una adeguata performance terapeutica, nel prodotto insieme al PA che ha la sua attività, questi eccipienti concorrono a determinarne l’attività.

Se faccio un prodotto contro l’emicrania (compressa che presenta un PA con un certo meccanismo che determina vasocostrizione e cessazione del dolore), come la forma farmaceutica concorre? La forma deve liberare il PA, deve garantire la performance, la forma farmaceutica è convenzionale o a rilascio prolungato, cioè determina la più rapida azione, posso fare anche un prodotto che si prende senza acqua o oro-dispersibile per chi ha problemi di deglutizione. La forma di dosaggio concorre alla performance terapeutica ma anche l’attività di formulazione e di sviluppo deve favorire le operazioni di preparazione; gli eccipienti si scelgono affinché la produzione della compressa non sia difficile ed in modo che il prodotto abbia qualità riproducibili, che sia economicamente vantaggiosa, si usano gli eccipienti necessari mantenendo il costo della formulazione contenuto, infatti il risparmio sul costo di formulazione di produzione fa la differenza.

Gli eccipienti si scelgono in modo da rendere possibile la formulazione della compressa (es. lubrificanti per attenuare gli attriti che si sviluppano quando il PA si rilascia nell’organismo, gli aromatizzanti-edulcoranti si addizionano se lo sciroppo è destinato ad un pubblico pediatrico per garantire la compliance, ovvero l’accettabilità del paziente verso quel prodotto). Il PA insieme alla formulazione, agli eccipienti, al packaging determina il prodotto finito.

Compressa complessa (a lato): compressa in un’altra compressa, design sofisticato.

Caratteristiche del prodotto farmaceutico

Il prodotto farmaceutico dovrebbe:

• Produrre un certo effetto legato al PA, alla concentrazione, alla formulazione (ad esempio pronto rilascio o rilascio prolungato), ad esempio un dolore cronico o un dolore acuto sono trattati con lo stesso PA, ma fa la differenza la forma farmaceutica;
• Il prodotto nel suo insieme deve dare un effetto desiderato, specifico, deve essere somministrato attraverso la via orale, infatti possibilmente si cercano di formulare compresse, dato che le forme orali risultano più facili da produrre, più stabili e sono le più accettate, ma se ci fosse una specifica esigenza (bisogna ad esempio produrre un prodotto cutaneo o un prodotto biologico) userò altre vie di formulazione e somministrazione (prodotto biologico si somministra per via parenterale). Ad esempio, considerando l’insulina, che si somministra in modo ipodermico, essa garantisce il controllo glicemico e si produce mediante pompe, sistemi evoluti, ma la somministrazione è ipodermica, invasiva e comporta infezioni, negli anni ’90-2000 si è arrivati ad un prodotto polmonare che presentava alcune limitazioni perché bisognava somministrarla come una polvere da respirare a base di insulina ma dato che il diabetico si auto-somministra il farmaco, si deve migliorare l’aderenza alla terapia (compliance) → questo significa avere pazienti contenti ma che soprattutto assumono la terapia, infatti la non corretta assunzione di terapia comporta costi in termini di salute, di vita, qualità della vita ma anche costi sanitari. Le ospedalizzazioni legate ad un non controllo della terapia sono a carico del sistema ospedaliero nazionale. Anche la ricerca che è orientata al garantire forme-prodotti che aumentino la compliance a 360°, che siano formulazioni farmaceutiche meno disagevoli, più gradevoli, ad un rilascio prolungato once day rispetto ad un prodotto preso ogni 8h garantisce una più corretta aderenza alla terapia;
• Minima dose possibile;
• Minima frequenza possibile: per evitare di dimenticare l’assunzione;
• Insorgenze e durate ottimali dell’effetto: dovendo produrre un prodotto per il dolore, l’insorgenza deve essere più tempestiva possibile. Un soggetto con l’artrite reumatoide presenta un dolore che va controllato durante tutta la giornata per avere una qualità della vita accettabile;
• Minimizzare gli effetti collaterali: assumendo una forma a rilascio prolungato che mantiene livelli costanti ematici, non si effettuano somministrazioni ripetute che permettono di avere livelli più stabili, minimizzando le oscillazioni, in questo modo la concentrazione si mantiene a livelli terapeuticamente efficaci, senza andare oltre la massima concentrazione tollerata e senza scendere sotto la minima concentrazione efficace → meno effetti collaterali;
• Bassi costi e facile da produrre: le forme farmaceutiche corrette permettono di avere un prodotto più facile da somministrare;
• Eleganza farmaceutica: fare il prodotto che risponda a dei requisiti attesi nella sua forma migliore possibile; ad esempio se bisogna sviluppare una compressa del PA del Lorazepam (dosaggio del PA 1 mg), quale sarà il peso della compressa, quanto grande sarà la compressa? Il paziente vorrebbe una compressa piccola, maneggevole, dato che una compressa troppo piccola “potrebbe scappare” dalla confezione. Formulare un PA elegante implica che esso presenti il minimo peso, che sia funzionale, maneggevole, con la minima quantità di eccipienti che gli conferiscono tutte le caratteristiche, ovvero resistente dal punto di vista meccanico, ma che contemporaneamente in vivo dia la performance attesa. Se la compressa fosse effervescente la dimensione non è più fondamentale, dato che va messa in acqua per ottenere un liquido da bere, eleganza in questo caso implica che deve dare una bella effervescenza, non bisogna avere bolle, spume, pezzi che non si possono vedere in soluzione.

Ci sono prodotti che hanno anche 8-10 tipologie di eccipienti, dato che in passato le formulazioni non risultavano così controllate, rigorose, oggi invece si mette l’essenziale, ogni passaggio di produzione si verifica. Attualmente, si punta all’eleganza, ovvero ad una formulazione semplice, rispetto ad una formulazione inutilmente compressa.

• Stabilità chimica e fisica per il periodo di validità: chimica vuol dire che il PA-molecola deve essere integra dato che può degradarsi per processi di idrolisi, ossidazione, ad esempio l’acido acetil salicilico all’umidità si idrolizza e si libera acido acetico. Per degradazione chimica di idrolisi si libera la molecola, sottoponendosi alla foto-ossidazione, dimerizzazione, idrolisi, ossidazione che comporta perdita di attività. La stabilità fisica vuol dire mantenere le caratteristiche fisiche del PA e della preparazione, poiché il polimorfismo, solvomorfismo, quindi un cambiamento di stato solido è uno stato di instabilità (prodotto amorfo che cristallizza, da E maggiore a E minore), cambia la stabilità fisica del preparato, una soluzione iniettabile che nella fiala forma un precipitato, dallo stato solido si separa qualcosa che diventa particellare il cui impatto è quasi insignificante, ma un prodotto che deve essere in soluzione particolato può mettere a rischio la vita. Instabilità fisica implica che è successo qualcosa per cui da una condizione di sottosaturazione si è arrivati ad una saturazione di solidi. Questo si constata quando aprendo una crema cosmetica, esce dell’olio: si è avuta una separazione di fase.

Farmaco, medicinale e normativa

Quando si parla di Tecnologia farmaceutica, occorre considerare che i termini farmaco e medicinale non sono intercambiabili: il farmaco è il principio attivo che svolge l'azione farmacologica, mentre il medicinale è l'oggetto tecnologico che contiene il farmaco, quindi il medicinale è il prodotto finale derivante da eccipienti, confezionamento primario e secondario.

Il medicinale, secondo il Decreto Legislativo 219/06, è così definito:

• Ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane (questa definizione si fonda sugli aspetti formali);
• Ogni sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata sull’uomo o somministrata all’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un’attività farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica (aspetto sostanziale, è medicinale ciò che contiene una molecola che ha una attività di un certo tipo mediata da un’azione farmacologica);

Esiste una definizione tecnica e una definizione normativa di medicinale.

I medicinali possono essere utilizzati industrialmente (AIC/AP) oppure in farmacia: i prodotti industriali sono quei prodotti che hanno un’autorizzazione all’immissione in commercio e sono stati prodotti in officine specializzate, mentre i prodotti allestiti in farmacia non hanno l’AIC ma hanno una fonte di legittimazione. In questi due casi (farmacie o industrie) va rispettata la normativa vigente.

Come si riconosce un medicinale da ciò che un medicinale non è, basandosi sulla definizione sopra citata? Il paracetamolo è il PA, un esempio di medicinale a base di paracetamolo è la tachipirina compresse da 500 mg, la tachipirina compressa da 250 mg, oppure il tachi-fludec alla menta, al limone o la supposta. La tachipirina è un marchio “forte”, tachipirina è un nome di fantasia (esiste anche il paracetamolo della DOC?). Esistono anche prodotti che contengono paracetamolo che non sono medicinali, come la vitamina C, esistono creme per le rughe, integratori che hanno la vitamina C ma questi non sono medicinali.

Da cosa capisco che il prodotto è un medicinale? Perché il medicinale ha una AIC, numero di autorizzazione all’immissione in commercio, viene rilasciato da un ente regolatorio AIFA, con un numero progressivo, con un titolatore dell’autorizzazione all’immissione in commercio (Angelini), con precisazione di dove è la sede legale del titolare dell’AIC. Il tachifludec può essere prodotto anche da un terzista per conto di Angelini, infatti nel foglietto illustrativo si trova l’indicazione dell’azienda o delle officine farmaceutiche dove sono state allestite le bustine (aziende terze producono-sviluppano per conto di altre aziende, non hanno il loro prodotto a marchio terzista), ma esistono anche aziende che producono i loro stessi prodotti, esistono anche pochi terzisti che si occupano di produzioni specifiche-particolari come le capsule di gelatine molle (sono caratterizzate da una tecnologia particolare, brevettata e permette di produrre questa forma farmaceutica), questo vale anche per le compresse effervescenti.

Il medicinale possiede quindi un’AIC, è presentato come un medicinale, esistono anche prodotti da banco che hanno un loro bollino, ma non sono diversi da un prodotto etico, ovvero un prodotto per il quale è richiesta la ricetta. È semplicemente sgravata da un regime di legislazione prescrittivo (il medico lo deve prescrivere) per ragioni di sicurezza nell’utilizzo. Quindi, non tutti i prodotti venduti in farmacia o commercializzati da aziende farmaceutiche sono medicinali.

Ad esempio, la tachipirina medicinale ha una certa composizione, ogni bustina contiene PA messi in ordine di quantità (paracetamolo, acido ascorbico, epinefrina cloridrato), seguiti da saccarosio e cloruro di sodio, l’integratore invece non ha una composizione ma degli ingredienti; inoltre nella composizione del medicinale abbiamo istruzioni per l’uso che riportano le indicazioni terapeutiche, le modalità di assunzione, per l’integratore non abbiamo vere e proprie integrazioni, abbiamo indicazioni senza scritte terapeutiche, ma indicazioni di come contribuisce alla normale funzione del sistema immunitario, il medicinale dà prove dell’attività terapeutica.

A livello di posologia, per il prodotto integratore abbiamo consigli d’uso, avvertenze, presentato come avente proprietà curative o delle malattie umane, nei formalismi in cui il prodotto è sugli scaffali, confezioni, si identifica con un prodotto che risponde alla normativa sui medicinali, la produzione farmaceutica è altamente normata (molte aziende hanno loro linee, prodotti più facili da realizzare e commercializzare). In aggiunta, bisogna considerare che registrare un prodotto come medicinale ha costi superiori rispetto ad un prodotto non medicinale.

Ricerca e sviluppo per l'AIC

Per arrivare ad ottenere l'AIC di un medicinale, che in inglese prende il nome di MA (Marketing Authorization), i passaggi di ricerca sono numerosi:

• Ricerca NCE (Nuove Entità Chimiche): sintesi organiche, isolamento da piante o modificazioni molecolari (discovery di nuove molecole);
• Studi preclinici: fase in cui si valutano le proprietà chimico-fisiche, proprietà farmacologiche, farmacocinetiche e tossicologiche, preformulazione (prime forme di somministrazioni per animali, compatibilità, stabilità del principio attivo). Si parla di studi preclinici perché sono gli studi che si conducono prima di andare sull'uomo. Lo sviluppo farmaceutico (formulazione, fabbricazione, punti controllo, packaging e design della confezione) è contestuale agli studi clinici, quando il prodotto va sull’uomo, esce già con una iniziale formulazione che o è quella definitiva o deve avvicinarsi il più possibile ad essa: infatti il prodotto deve rispondere a certi requisiti di qualità.
• Studi clinici: sono le fasi I, II e III, così distribuite:
  • Fase I: studio della sicurezza su volontari sani.
  • Fase II: studio della sicurezza e dell'efficacia su pazienti volontari in numero limitato.
  • Fase III: studio della sicurezza e dell'efficacia su pazienti volontari in larga scala.

Se il prodotto è in fase III, la probabilità che effettivamente possa arrivare sul mercato è abbastanza alta, ma non si ha la certezza, perché tutti i farmaci possono manifestare problematiche fino alla fine, o talvolta anche in fase post-marketing (ad esempio, la talidomide). Prima, quindi, si studia la sicurezza su volontari sani, poi si ricercano sicurezza ed efficacia, e quando si ricerca l'efficacia è evidente che sia necessario lavorare su pazienti, non su volontari sani.

• Sviluppo farmaceutico: viene condotto in parallelo agli studi clinici e prevede studi di formulazione, fabbricazione e test di controllo, anche rispetto al packaging e al label design.
• Post-marketing: dopo aver presentato richiesta di AIC e aver ottenuto l'approvazione, il farmaco esce sul mercato. Inizia così la fase IV, che comprende la farmacovigilanza, che controlla le reazioni avverse, ulteriori indicazioni, la product extension line (nuove formulazioni di un prodotto già in commercio).

Queste ripercorrono delle ere di sviluppo farmaceutico. Si parla di sviluppo farmaceutico a partire dagli anni 80.

Classificazione delle forme di dosaggio

Le forme di dosaggio si possono classificare in base:

• Forma fisica: forma nella quale la forma di dosaggio (che è la forma in cui il PA è contenuto nella dose), che non necessariamente coincide con la dose che assumiamo, ad esempio la compressa è la forma di dosaggio equivalente alla forma di somministrazione; ma la tachipirina effervescente possiede una forma di dosaggio solida, ovvero la compressa, ed una forma farmaceutica di somministrazione che è una soluzione dato che la compressa si mette in acqua e si ottiene una soluzione (o sospensione in base al fatto che il PA è solubile o no in acqua). La differenza fra la forma di somministrazione compressa e la forma di somministrazione soluzione è che la compressa deve stare assieme, essere stabile, elegante, dal punto di vista biofarmaceutico, la compressa deve disgregarsi, invece una soluzione deve garantire che si formi il liquido, che non ci siano bolle o corpi non dissolti ecc… La forma di dosaggio è differente, infatti il PA si presenta come solido, semisolido, liquido, gas o aerosol ad esempio i solidi sono forme di dosaggio che danno origine a formulazione in sospensione o soluzione (ad esempio l’ è un antibiotico forma di dosaggio solido ma forma che assumo è una sospensione);
• Via di somministrazione: ad es. via rettale, orale, iniettiva, parenterale;
• Modalità di liberazione del principio attivo: pronto rilascio o rilascio prolungato; quindi, si possono avere forme di dosaggio che liberano il principio attivo immediatamente dopo l’assunzione, o altre forme programmate per rilasciare il principio attivo in un momento determinato del tempo. In generale, infatti, esiste una classe di forme farmaceutiche deputate proprio al controllo della liberazione del principio attivo.

Il percorso per ottenere un medicinale passa attraverso varie fasi nelle quali si inserisce lo sviluppo farmaceutico a supporto degli studi clinici, teoricamente si dovrebbe fornire una forma di veicolazione del PA che deve essere o quella del mercato oppure il più possibile simile a quella che sarà messa in commercio. Comunque, negli