Tecniche I

I granulati

Sono "preparazioni solide costituite da aggregati solidi secchi di particelle di polvere resistenti a manipolazioni energiche, che possono essere:

• Forme farmaceutiche finite: somministrati per via orale come tali oppure sciolti o dispersi in acqua. Possono essere unidose (utile quando è necessaria un’elevata precisione nella dose) o multidose.
• Intermedi di preparazione di altre forme farmaceutiche: dovuto ai vantaggi dei granulati che sono:
  • Diminuisce la dispersione delle polveri nell’ambiente diminuendo la possibilità di contaminare gli operatori e gli impianti produttivi.
  • Migliorare le proprietà di comprimibilità e scorrevolezza della polvere: i granuli sono sferici.
  • Migliora il rapporto m/V: le polveri miscelate occupano un V maggiore delle stesse polveri sottoposte a processi di granulazione e questo favorisce la realizzazione delle altre forme farmaceutiche. La densità influenza la comprimibilità del granulato e la porosità e dissoluzione delle compresse.
  • Maggior omogeneità della composizione: contrasta l’eventuale segregazione della miscela qualora ci siano particelle di dimensioni diverse e densità diverse.

Categorie di granulati

La FU descrive 4 diverse categorie di granulati:

1. Granulati effervescenti: preparati per essere sciolti o dispersi in acqua prima della somministrazione e a contatto con l’acqua sviluppano effervescenza. Per effetto di questa effervescenza i granuli subiscono una rapida disgregazione. Sono sensibili all’umidità e perciò è preferibile prepararli con la granulazione a secco.
2. Granulati rivestiti: ogni singolo granulo viene rivestito da vari tipi di eccipiente (rivestimento in bassina o in letto fluido). In genere sono dispensati come preparazioni multidose.
3. Granulati a rilascio modificato: preparati con eccipienti in grado di controllare il rilascio del farmaco.
4. Granulati gastroresistenti: granulati a rilascio ritardato preparati in modo da resistere al fluido gastrico e rilasciare il/i principio attivo/i nel fluido intestinale. Il rivestimento avviene attraverso polimeri gastroresistenti (derivati cellulosa).

Saggi

Per le unidose:

• Uniformità di massa
• Uniformità di contenuto: determina se al quantità presente è nei limiti consentiti.

Per le multidose: test dell’uniformità di massa rilasciata da contenitori multidose.

Controlli

Esame granulometrico (dimensioni particelle che costituiscono il granulo, per esempio attraverso la setacciatura), volume apparente e densità, porosità, ASS, scorrevolezza, contenuto in umidità (solo nel caso di granulazione ad umido), % di polveri fini, contenuto in principio attivo.

Processo

Avviene attraverso queste fasi:

1. Miscelazione del principio attivo con gli eccipienti (diluenti, disgreganti intragranulari, aromatizzanti, coloranti, etc) attraverso mescolatori a corpo fisso o ruotante fino ad ottenere la distribuzione del principio attivo nella massa. I principali fattori che influenzano questo processo sono: dimensioni, forma e densità delle particelle, forze elettrostatiche, tempo e velocità di mescolamento.
2. Granulazione
   • A secco: definita "compattazione" poiché la miscela di polvere viene forzata attraverso dei cilindri ruotanti che esercitano delle pressioni molto elevate e portano alla formazione di scaglie solide che vengono frantumate o setacciate per ottenere il granulato. I legami tra le particelle si formano mediante: ponti solidi (dovuti alla fusione parziale del materiale causata dall’innalzamento della T che si ha attraverso il passaggio della polvere attraverso i cilindri e la sua successiva risolidificazione) o forze dei Van der Waals (forze elettrostatiche). Per migliorare di agglomerazione di particelle possono essere aggiunti eccipienti come polimeri che svolgono la funzione di leganti a secco. Questo tipo di granulazione è obbligatoria per principi attivi termosensibili o sensibili all’umidità.
   • A umido: le forze coesive tra le particelle sono dovute principalmente all’instaurarsi di ponti liquidi. Avviene attraverso queste fasi:
     • Formazione dei primi nuclei: si aggiunge una piccola quantità di agente legante sotto forma di soluzione acquosa o idroalcolica che porta alla formazione di ponti liquidi (forze adesione e coesione) tra le particelle capaci di limitare il movimento. Si ottiene una massa pastosa in cui le particelle di polvere sono bagnate con una soluzione di agente legante.
     • Formazione del nucleo a palla: l’ulteriore aggiunta di agente legante porta allo stadio "capillare" nel quale si ha la formazione dei ponti solidi e si ottiene il granulo vero e proprio.
     • Stato di goccia: le particelle sono inglobate in una goccia di soluzione (il liquido circonda completamente la superficie delle particelle) ed è espressione di un’aggiunta eccessiva di liquido legante, con formazione di una sospensione (eccessiva bagnabilità). Da questa fase non si esce più, nemmeno con l’essiccamento, ad arrivare ad un granulato vero e proprio.
     La scelta della quantità di agente legante e del solvente da aggiungere nel processo sono la fase più critica della granulazione ad umido. La granulazione ad umido, seppur richiede costi elevati, presenta dei vantaggi quali: ottenimento di masse facilmente comprimibili (permette l’utilizzo di basse forze di compressione), elevata scorrevolezza, distribuzione omogenea del colorante, uso di minor quantità di agente legante (perché passa attraverso la massa pastosa).
3. Essiccamento: nel caso della granulazione ad umido.
4. Eventuale setacciatura
5. Miscelazione con eccipienti qualora il granulato fosse un intermedio di preparazione.

La granulazione ad umido comprende tecniche che sono più raffinate quali:

• La "granulazione a letto fluido" è una tecnica che prevede in unico processo di mescolare, bagnare ed essiccare una miscela di polvere. Attraverso un apposito apparecchio le particelle di polvere vengono investite da un flusso d’aria dal basso e vengono bagnate dall’alto dalla soluzione di agente legante. Si chiama a "letto fluido" perché il movimento è controcorrente.

Leganti

Polivinilpirrolidone (PVP)

È un polimero di sintesi. È un omopolimero lineare solubile in acqua e nella miscela di acqua ed etanolo. Il PVP è presente come monografia nella Ph.Eur, in quella americana, giapponese ed è indicato come la polvere bianca che scorre facilmente, ovvero ad elevata scorrevolezza. Sono presenti diverse forme:

• Il povidone: il nome commerciale è polivincloruro ed è solubile in acqua e nei solventi organici.
• Il crospovidone: è un polimero reticolato che è insolubile.

La caratteristica del polimero è il "peso molecolare medio" che può essere espresso attraverso un numero che fa riferimento alla massa del polimero o in base al valore di viscosità del polimero espressa in mPa s (millipascal al secondo).

Cellulosa e suoi derivati

È un polisaccaride fibroso costituito da unità di glucosio legate con legami 1,4-beta. Molti importanti sono i derivati della cellulosa quali:

• Idrossi-propil-cellulosa
• Idrossi-etil-cellulosa (HEC): è insolubile in acqua e quindi per usarlo come granulazione bisogna solubilizzarla in una miscela di acqua ed alcol o in etanolo.
• Derivati della cellulosa con acido ftalico: per preparare forme farmaceutiche gastroresistenti perché permette il rilascio del principio attivo al pH dell’intestino (6,8).
• Idrossi-propil-metil-cellulosa (HPMC) e poliacrilati (nome commerciale è eudragit e sono polimeri dell’acido acrilico, polimeri sintetici) soprattutto per realizzare granulati non convenzionali (rilascio del principio attivo è lo stadio limitante).

Amido

La caratteristica dell’amido è che è insolubile in acqua e che oltre a funzionare da agente legante funziona anche da disaggregante ed è l’esempio dell’eccipiente che in base alle quantità che aggiungiamo esercita funzioni diverse sulla forma farmaceutica.

Compresse

Sono "preparazione solida, unidose, ottenuta per compressione di volumi uniformi di particelle". Questo avviene per mezzo di apparecchi che prendono il nome di "comprimitrici". La compressione avviene attraverso le seguenti fasi: riempimento matrice, processo di compressione vero e proprio, espulsione della compressa. Della forza di compressione solo una piccola frazione diventa lavoro utile, mentre la maggior parte viene dispersa sulle pareti della matrice. È fondamentale la scelta della forza di compressione perché deve portare alla formazione di una compressa:

• Resistente dal punto di vista meccanico: perché la compressa, una volta prodotta, continua a correre nell’impianto produttivo fino al confezionamento.
• Che disaggrega rapidamente: perché deve liberare il principio attivo.

Le forze di compressione vanno da circa 200 kg/cm² a 3000/4000 kg/cm² (essere espressa anche in Newton, oppure in Pa) e la forza di espulsione è più bassa. Se riportiamo le variazioni dello spessore in mm (ordinate) in funzione della forza di compressione abbiamo:

• Una prima fase di deformazione elastica: ovvero se smettiamo di applicare la forza si ritorna alle condizioni iniziali della curva.
• Una zona di deformazione plastica: quando smettiamo di applicare la forza di compressione la compressa rimane compressa.
• Se applichiamo una forza eccessiva abbiamo la rottura della compressa.

Perciò, iniziando ad applicare la forza di compressione eliminiamo gli spazi vuoti e quindi passiamo dal volume apparente al volume reale.

Macchine comprimitrici

Sono costituite da una matrice che è la camera di compressione e dà la forma alla compressa; dalla punzone superiore e dal punzone inferiore.

• Comprimitrici alternative: in cui il processo di produzione è un processo discontinuo. La polvere viene versata nella matrice, il punzone superiore scende ed esercita la forza di compressione, il punzone inferiore sale ed espelle la compressa. Si chiama processo discontinuo perché comunque c’è la fase di espulsione. In laboratorio abbiamo una "comprimitrice alternativa a compressa singola".
• Comprimitrici rotative: in cui il processo di produzione è un processo in continuo perché la forza di compressione viene esercitata sia dal punzone superiore che dal punzone inferiore ed è per questo sono molto più veloci.

Le compresse possono essere preparate:

• Per compressione diretta: principi attivi miscelati con eccipienti (soprattutto lubrificanti, disaggreganti) e la miscela delle polveri viene sottoposta alla compressione. È difficile trovare diluenti di buone capacità di comprimibilità anche se ce n’è uno, il "lattosio spray-dried" in cui la tecnica dello spray-dried consente di avere una granulometria della polvere estremamente fine ed omogenea e conferisce al lattosio delle ottime capacità di comprimibilità, ma è molto costoso.
  • I vantaggi di questa compressione sono: costi bassi, mancato contatto con acqua e calore, rapida disaggregazione (mancano i leganti).
  • I svantaggi sono: elevato costo di eccipienti, possibilità di segregazione, problemi di scorrevolezza e comprimibilità, non adatta per farmaci ad alto dosaggio (porterebbe ad una miscelazione non omogenea del principio attivo).
• Per compressione dopo granulazione: È il caso più frequente e la granulazione può essere a secco o ad umido: a seguito della granulazione gli aggregati che si ottengono vengono macinati, setacciati (per avere una granulometria omogenea) per poi essere miscelati con opportuni eccipienti e sottoposti al processo di compressione vero e proprio) → costi maggiori.

  Nella miscelazione con gli eccipienti bisogna fare attenzione alla scelta dell’agente legante (nella granulazione a secco raramente si usa) perché troppo influenzerà in maniera negativa la liberazione del principio attivo, mentre poco produce un granulato che si sfalda. Importante è la scelta del lubrificante perché hanno effetti negativi sulla liberazione del principio attivo (soprattutto nella granulazione a secco).

Saggi obbligatori

Le apparecchiature e l’esecuzione dei saggi sono descritti in farmacopea nella "parte generale"; mentre i tempi e le caratteristiche che devono essere rispettate sono presenti invece nelle "singole monografie". Secondo farmacopea, i saggi obbligatori per le compresse sono:

1. Aspetto: forma, dimensioni e colore.
2. L’uniformità di massa: è obbligatorio per le forme farmaceutiche solide unidose
   • Secondo le NBP: si sceglie un lotto di numerosità significativa, si pesano le singole dose forma, si calcola il peso medio e nessuno dei pesi delle singole dosi forma si deve discostare del 10% dal peso medio.
   • Secondo la FU: si esegue su 20 compresse pesate singolarmente per calcolare il peso medio e:
     • Almeno 18 dei pesi non si devono discostare dal peso medio di un valore di deviazione percentuale ammessa.
     • Nessun peso si deve discostare dal peso medio da 2 valori di deviazione percentuale ammessa.
     Il valore di deviazione percentuale ammessa viene indicata con la lettera K e varia al variare della forma farmaceutica, e all’interno della stessa forma farmaceutica varia al variare della massa media; in particolare, aumentando il valore della massa media diminuisce la deviazione percentuale ammessa per fare in modo che l’intervallo di errore intorno al peso medio sia più o meno lo stesso. Se l’uniformità di massa non viene rispettata cosa si va a controllare? La bilancia.
3. L’uniformità di contenuto: è obbligatoria solo quando la quantità di principio attivo è < a 2 mg o al 2% del peso dell’intera forma farmaceutica; al contrario il saggio di uniformità di contenuto si considera garantito dal saggio di uniformità di massa.

   Il saggio viene effettuato su 10 unità il cui contenuto in principio attivo viene determinato con metodo idoneo e viene considerato soddisfatto qualora tutte le compresse rientrano nell’intervallo 85-115% del contenuto medio.

4. Resistenza meccanica della compressa: due saggi valutano questo aspetto:
   • La resistenza alla rottura: si chiama anche durezza delle compresse. La durezza viene misurata con apparecchi idonei, in cui viene posta la compressa e si misura la forza (espressa in Newton) necessaria per la rottura diametrale della compressa. Uno degli apparecchi che viene usato è l’apparecchio del Monsanto in cui il carico applicato è misurato in Kg e quindi poi deve esser convertito in Newton.
   • La friabilità: misura la resistenza superficiale delle compresse. Si prende, a seconda della massa, un lotto di 20 o 10 compresse, le peso e le pongo all’interno del friabilometro che è un tamburo di plexiglas che ruota e quindi le compresse sono sollevate e poi ricadono; dopo un tempo definito dalla farmacopea prelevo le compresse, le spolvero e le ripeso. La friabilità è espressa come perdita percentuale di massa rispetto alla massa iniziale delle compresse.
5. Porosità della compressa: la porosità della compressa è uguale a quella della polvere e quindi è il rapporto % del volume degli spazi vuoti sul volume totale. In questo caso l’andamento è opposto: maggiore è la forza di compressione e minore è la porosità della compressa. Alla porosità e alla resistenza meccanica sono collegati il tempo di disaggregazione e la velocità di dissoluzione.
6. Tempo di disaggregazione: (non per le compresse masticabili) il saggio si esegue su 6 compresse che si pongono su 6 tubi di vetro posti in un cestello di plexiglas al cui fondo c’è una rete metallica. Il cestello viene posto in un contenitore contenente il mezzo liquido a 37°C e viene collegato ad un apparecchio che lo fa muovere all’interno del fluido simulando i movimenti peristaltici del tratto gastroenterico. Dopo un certo tempo il cestello viene sollevato e tutte le compresse devono essersi disaggregate oppure possono rimanere dei nuclei purché completamente bagnati. Nel caso delle compresse gastroresistenti il saggio è più articolato e sta in FU.

Ci sono altri saggi che possono essere effettuati ma che non sono obbligatori e sono:

• Il saggio del controllo della carica microbica: secondo la farmacopea europea secondo cui esistono dei limiti di contaminazione che riguardano: E. coli, batteri aerobi e funghi.
• Il saggio di dissoluzione: obbligatorio solo per le forme farmaceutiche non convenzionali (rilascio controllato del farmaco libera lentamente il principio attivo). Il saggio prevede l’utilizzo di uno strumento, il dissolutore, costituito da 1 contenitore di vetro pirex e da un agitatore. La forma farmaceutica viene posta nel contenitore in cui si mette un volume di liquido definito ed il movimento impartito è diverso a seconda del tipo di agitatore che può essere:
  • A paletta: la paletta impartisce il movimento al solvente e quindi la compressa si muoverà seguendo il movimento del solvente.
  • A cestello rotante: la compressa viene posta in un cestello che viene attaccato ad un'asta collegata al motore; il movimento impresso alla forma farmaceutica è diretto, ovvero la compressa ruota insieme all’asta che imprime il movimento.

  Nel tempo il principio attivo passa in soluzione e si analizza il profilo di dissoluzione che si esprime come % disciolta in funzione del tempo. Un limite dell’uso del dissolutore è che il fluido con cui la forma farmaceutica rimane a contatto è lo stesso per tutta la durata del saggio; invece in vivo la forma farmaceutica viene a contatto con un fluido biologico che si rinnova in continuo e perciò, per simulare le condizioni in vivo, è stato inventato...