Schemi di Endocrinologia

Introduzione

Ormoni

Ormoni messaggeri chimici, costituiti da piccole molecole simili agli aminoacidi, da

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peptidi complessi o da sostanze steroidee. Servono per modulare e trasmettere informazioni

che interessano l’intero organismo; oltre alle ghiandole endocrine, nessun organo risulta

essere privo di rilevanza endocrina molti tessuti sono in grado di produrre sostanze con

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azione ormonale: es.

-​ tessuto adiposo:

-​ in passato > tessuto di storage, per immagazzinare trigliceridi >> aumento

accumulo = obesità.

-​ oggi si sa che producono anche numerose peptidi che regolano il

comportamento alimentare, l’utilizzo dei substrati energetici e

l’adattamento all’esercizio fisico. La cellula adiposa deve essere considerata

una cellula ad azione endocrina.

-​ tessuto muscolare > sostanze che regolano il metabolismo;

-​ stomaco: produce grelina, che insieme alla leptina, modula comportamento

alimentare; segnali che agiscono sia a livello periferico che centrale >> coinvolgono

ippocampo, ipotalamo e nuclei deputati al food intake e del non food intake

(assunzione del cibo per finalità energetiche o di altra natura).

-​ rene;

-​ cute: sintesi vitamina D >> metabolismo calcio-fosforo e benessere osseo.

Abitudini e salute ormonale

Alterazioni della funzione ormonale possono contribuire allo sviluppo di patologie

oncologiche, obesità e altri quadri clinici. L’esposizione a sostanze in grado di interferire con

la produzione ormonale può determinare disfunzioni del sistema endocrino; tra queste

rientrano anche inquinamento ambientale e interferenti endocrini.

Malattie endocrine → molte presentano elevata epidemiologia

-​ diabete mellito 2

-​ obesità

-​ patologie metabolismo calcio-fosforo

-​ malattie tiroide

-​ condizioni correlate all’infertilità.

Inoltre, esistono > 400 malattie rare accanto a queste più diffuse → complessità diagnostica e

gestionale. Le patologie endocrine rare = sfida clinica significativa, con percorsi articolati e

profondi; spesso le terapie consentono di cronicizzare la patologia piuttosto che curarla

definitivamente.

Gli ormoni rappresentano un punto cardine per il mantenimento dell’omeostasi!! Affinchè sia

adeguata la produzione di ormoni >> stili di vita corretti, seguendo semplici raccomandazioni

di prevenzione:

1.​ adeguata attività fisica > miglior utilizzo dei substrati energetici ed efficiente

produzione di ormoni a livello muscolare; 1

2.​ alimentazione equilibrata > mantenimento omeostatico metabolico e ormonale;

abitudini scorrette possono determinare alteazioni endocrine.

3.​ rispetto dei ritmi cronobiologici del ciclo sonno-veglia > corretta secrezione

ormonale; alterazioni della cronobiologia interferiscono con corretta secrezione

ormonale. GH e gonadotropine (LH e FSH) vengono secreti prevalentemente durante

le fasi profonde del sonno.

4.​ prevenire carenza ormonali → vitamina D richiede corretta esposizione ai raggi

solari + corretta alimentazione; vit D viene prodotta a livello cutaneo, convertita in

forma attiva a livello epatico e renale → da qui ruolo fondamentale nel metabolismo

calcio-fosforo.

5.​ adeguato apporto di iodio → molte aree hanno iodio carenza a causa della

concentrazione di iodio nell’acqua >> compromissione produzione tiroidea corretta

→ aumenta nodularità tiroidea, con ↑ volume tiroide = gozzo tiroideo.

6.​ adeguato apporto di cibi ricchi di calcio → come la vit. D, serve per la salute ossea e

corretto metabolismo calcio-fosforo.

7.​ evitare imballaggi di plastica → interferenti endocrini;

8.​ migliorare qualità aria ambienti chiusi → interferenti endocrini;

9.​ scegliere bene prodotti cosmetici e per igiene → interferenti endocrini;

10.​attenzione ai segni e sintomi precoci di malattie endocrine, tra cui:

a.​ ↑ o ↓ peso

b.​ intolleranza al freddo

c.​ alterazioni appetito

d.​ capelli fragili o untuosi

e.​ stanchezza

f.​ cute secca

g.​ depressione

h.​ sete eccessiva

i.​ pubertà precoce o tardiva

j.​ alterazioni funzionalità sessuale

k.​ alterazioni ciclo mestruale

Tutti questi richiedono valutazione clinica adeguata.

Ormoni sono fondamentali per l’organismo bisogna promuovere raccomandazioni

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comportamentali e modifiche dello stile di vita per garantire una corretta funzionalità

endocrina.

Asse ipotalamo - ipofisario - ghiandole periferiche

Unità ipotalamo-ipofisaria fulcro della regolazione endocrina; ipofisi si divide in

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adenoipofisi e neuroipofisi, che producono ormoni e regolano, direttamente o

indirettamente, numerose funzioni ormonali e metaboliche periferiche. ​

Es. inadeguata produzione di TSH ↓ secrezione L-tiroxina, che si trasforma in

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triiodotironina (T3, ormone attivo).

Ne consegue che l’integrità dell’asse ipotalamo-ipofisi è indispensabile per la corretta

funzione tiroidea, surrenalica, ovarica, testicolare, ossea, ma anche per processi come

lattazione (prolattina), e regolazione di organi come rene, utero e ovaio. 2

Ogni neurone ipotalamico deputato alla regolazione della secrezione ipofisaria è a sua volta

sottoposto a neuroregolazione, derivata da interazione tra sistema ipotalamo-ipofisario e

SNC.

Es. GnRH (gonadotropin releasing hormone) > ormone rilasciante gonadotropine, cioè FSH

e LH. Secrezione di GnRH è modulata da diversi geni e peptidi, che agiscono a livello

ipotalamico; se questa è corretta, consente una adeguata sintesi di estrogeni e testosterone,

evidenziando la progressiva trasmissione del segnale dall’ambito centrale a quello periferico.

La patologia neuroendocrina può riguardare sia adenoipofisi, sia ipotalamo e sia neuroipofisi.

Recap anatomia: ipofisi, di dimensioni di circa 8mm, viene divisa in adenoipofisi e

neuroipofisi, si colloca all’interno della sella turcica → struttura ossea alla base del cranio ⇒

relazione stretta con componenti nervose, arteriose e venose. Essa è connessa all’ipotalamo

tramite il peduncolo ipotalamo-ipofisario.

Ormoni indispensabili e non

Alcuni ormoni sono più importanti di altri; tra quelli indispensabili per la vita:

-​ TSH: ormone che stimola la tiroxina e ormoni tiroidei → fondamentali per la vita;

infatti tra gli screening neonatali c’è il TSH fetale >> ipotiroidismo congenito è

incompatibile con normale sviluppo neurologico, e se non trattato incompatibile

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anche con la vita; senza sostituzione funzione tiroidea, nel tempo si va verso una

condizione di coma coma tiroideo.

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-​ ACTH: stimola la produzione di cortisolo, che è essenziale nella risposta allo stress

(psicologico, fisico, dolorifico) → fondamentale per la sopravvivenza.

Tra gli ormoni non indispensabili invece:

-​ GH: deficit o carenza non è incompatibile con la vita >>

-​ se in età pediatrica: problemi di bassa statura, ma il bambino può vivere anche

se la crescita non è adeguata;

-​ se in età adulta: deficit effetto anabolizzante, ma comunque non è vitale.

-​ gonadotropine: LH e FSH non sono vitali → si può vivere senza testosterone o

estrogeni.

Queste sono considerazioni importanti per la necessità di usare terapie sostitutive.

Tumori ipofisari

Classificazione:

1.​ punto di vista macroscopico, in base alle dimensioni:

a.​ microadenomi: diametro < 1 cm → dimensioni simili alla ghiandola stessa; di

solito sono confinati all’interno della sella turcica;

b.​ macroadenomi: diametro > 1 cm → possono occupare completamente la

sella, estendersi in sede extra-sellare e invadere le strutture adiacenti, o

protrarsi verso la regione ipotalamico.

La distinzione ha implicazioni cliniche e chirurgiche:

-​ clinica: manifestazioni visive >> compressione del chiasma ottico; valutazione

visiva è fondamentale; nei microadenomi è più raro. 3

-​ chirurgica: per il neurochirurgo, condiziona scelta operatoria + rischio residuo

tumorale.

​ Tumori della regione sellare 15% tumori encefalici.

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2.​ in base alla funzionalità: in base alla produzione di sostanze ormonali

a.​ funzionanti: in grado di secernere ormoni e determinare un quadro clinico

conseguente all’ipersecrezione.

b.​ NON funzionanti o silenti: possono produrre sostanze o proteine che però

NON hanno effetti clinici rilevabili. Non sono necessariamente meglio, perché

possono rimanere asintomatici.

3.​ tipo istologico:

a.​ somatotropi > GH;

b.​ lattotropi > prolattina; i prolattinomi sono i più frequenti!

c.​ tireotropi > TSH → molto rari;

d.​ ACTH secernenti;

e.​ gonadotropinomi > FSH e LH;

f.​ pluri-ormonali >> contemporaneamente GH e prolattina, o GH e ACTH.

L’associazione GH-prolattina è abbastanza frequente.

4.​ classificazione WHO 2022: in base alla presenza/assenza di alterazioni genetiche

specifiche; in alcune mutazioni, può essere presente una particolare secrezione di

ormoni e un’associazione a quadri clinici specifici: prolattinoma - acromegalia dovuta

a tumore GH-secernente - tumore ACTH secernente; classificazione

anatomopatologica >> clinicamente dà info limitate → tumori neuroendocrini

ipofisari PitNET:

a.​ Pit-1 positivo;

b.​ Pit-1 negativo.

I prolattinomi sono i più frequenti, seguiti da:

-​ tumori non funzionanti

-​ tumori secernenti GH

-​ tumori secernenti ACTH

-​ tumori secernenti gonadotropine → molto rari.

Ipersecrezione ormonale >> quadro clinico specifico:

-​ prolattinoma >> manifestazioni per eccesso di PRL

-​ somatotropo >> manifestazioni per eccesso di GH

-​ ACTH secernente >> manifestazioni per eccesso di ACTH > sovrapproduzione di

cortisolo → sindrome di Cushing.

La maggior parte delle lesioni ipofisarie è di natura benigna, mentre i carcinomi in grado di

dare metastasi a distanza o di presentare recidive sono molto rari (0.2%).

Questo non significa che una massa ipofisaria benigna non possa provocare manifestazioni

cliniche rilevanti; oltre all’ipersecrezione ormonale, può esserci iposecrezione di altri ormoni

con ipofunzionamento ipofisario.

La distinzione di malignità si basa sulla presenza di metastasi a distanza; inoltre, ci sono dei

marker di proliferazione cellulare → indice Ki-67; se superiore al 2.5-3-4% lesione con

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maggior capacità proliferativa e con maggior tendenza alla ricrescita; è quindi un marker di

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aggressività biologica. I tumori ipofisari con alto Ki-67 vengono classificati come tumori

adenoipofisari ad alto rischio di recidiva >> sorveglianza più attenta al follow-up.

Manifestazioni cliniche:

-​ segni e sintomi da ipersecrezione, se il tumore è funzionante;

-​ segni e sintomi da iposecrezione, dovuti a compromissione di tessuto ipofisario sano,

con conseguente ipopituitarismo;

-​ segni e sintomi da compressione, dovuto all’espansione della massa verso le strutture

circostanti → seni cavernosi, strutture artero-venose, chiasma ottico >> alterazioni

campo visivo, disturbi neurologici, cefalea e ipertensione endocranica.

Diagnosi: la complessità rende necessaria la gestione multidisciplinare, con endocrinologo,

neurochirurgo, oculista, …

1.​ imaging: oltre alle determinazioni ormonali, ha ruolo fondamentale, soprattutto RMN

con mdc → visualizza ipofisi, seni cavernosi, chiasma ottico, ipotalamo, eventuale

massa. Permette di definire dimensioni, rapporti anatomici, perimetro ed estensione

verso altre strutture MA non fornisce info sull’attività secretoria.

2.​ esame del campo visivo → eventuale compromissione del chiasma ottico;

3.​ valutazioni ormonali: la diagnosi si basa sulle determinazioni ormonali basali, per

identificare eventuale ipersecrezione o riduzione di altri ormoni.

Di fronte ad una massa ipofisaria bisogna sempre valutare se:

-​ produce ormoni in eccesso → secernente o non secernente?

-​ se determina inibizione della secrezione di altri ormoni ipofisari →

ipopituitarismo o iposecrezione?​

La valutazione si fa sia con

-​ dosaggi basali;

-​ test dinamici di stimolo o di inibizione >> singolo prelievo non è sufficiente

per fare diagnosi. Valuta la capacità residua di secrezione ormonale in

condizione standardizzate → risposta post stimolazione.

Terapia: 3 opzioni terapeutiche

-​ terapia medica: farmaci che inibiscono l’eventuale ipersecrezione ormonale o che

sostituiscano la produzione carente → farmaci che ↓ o ↑ ormoni.

-​ terapia chirurgica: neurochiru → maggior parte per via transnasosfenoidale: non

richiede apertura calotta cranica, ma si usa microchirurgia.

-​ radioterapia: quando medica e chiru non sono sufficienti o efficaci; ci sono sia forme

più invasive, sia meno invasive.

-​ wait & see: alcune lesioni piccole, non secernenti e non invasive → senza alterazioni

di nessun tipo si può non intervenire per non compromettere il buono stato di salute

generale → follow-up annuale o in base alle necessità.

Bisogna ricordare che nella regione ipotalamo-ipofisaria, soprattutto nella zona della sella

turcica, esistono anche altre lesioni neoplastiche; tumori non ipofisari, tra cui:

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-​ craniofaringioma

-​ meningioma

-​ glioma

-​ teratoma

-​ tumori dermoidi 5

-​ cordoma

-​ ependimomi.

Sono tipi tumorali diversi, ma sono molto rari, con una tendenza alla crescita o alla recidiva.

Dato che la regione sellare è particolarmente ristretta, la crescita può portare a fenomeni

compressivi, con sintomatologia ottica, neurologica e ormonale, in questo caso soprattutto da

iposecrezione ormonale. Iperprolattinemia

Si definisce iperprolattinemia l’aumentata secrezione di prolattina. Può essere aumentata

anche per cause fisiologiche, ma soprattutto per assunzioni di farmaci; ad esempio farmaci

che inibiscono la dopamina, o che agiscono sul meccanismo inibitorio, dando ↑ prolattina.

Dopamina e prolattina sono strettamente collegate → dopamina è NT centrale, principale

regolatore della secrezione di prolattina. Se il tono dopaminergico viene alterato, la prolattina

aumenta.

Eziologia:

-​ condizioni fisiologiche: gravidanza - lattazione - coito - esercizio fisico - stress;

-​ farmaci:

-​ anestetici

-​ anticonvulsivanti

-​ antidepressivi

-​ antianausea → metoclopramide

-​ antipertensivi

-​ antistaminici

-​ agonisti colinergici

-​ depletori catecolamine

-​ estrogeni

-​ marijuana o cocaina.

-​ lesioni regione sellare

-​ tumori ipofisari:

-​ essere prolattinomi veri (secernenti): adenomi secernenti PRL,

adenomi misti (PRL + GH);

-​ adenoma ipofisario non prolattino secernenti; **

-​ tumori sellari e parasellari: craniofaringiomi o meningiomi.

-​ ostruzione peduncolo ipotalamo-ipofisario >> dopamina non raggiunge ipofisi >

compromissione inibizione prl >> ↑ PRL.** pseudo-prolattinoma!

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-​ idiopatica: raramente, quando non si trovano cause.

-​ patologie endocrine e non endocrine che possono causarla:

-​ ipotiroidismo primitivo

-​ sindrome dell’ovaio policistico

-​ insufficienza renale cronica

-​ cirrosi epatica

-​ lesioni traumatiche o flogistiche della parete toracica

-​ infezioni o infiammazioni mammarie 6

-​ sindromi paraneoplastiche

Manifestazioni cliniche: diverse in base al sesso

a.​ manifetazioni sesso femminile:

i.​ alterazioni ciclicità mestruale → oligomenorrea (irregolarità), amenorrea (no

ciclo), polimenorrea (cicli ravvicinati)

ii.​ galattorrea: secrezione latte dal seno in assenza di gravidanza/allattamento;

iii.​ inferitilità o aborti ripetuti

iv.​ riduzione libido

v.​ ritardo puberale in età adolescenziale o pre puberale, con mancato/scorretto

sviluppo sessuale.

b.​ manifestazioni sesso maschile:

i.​ riduzione libido: eccesso PRL > inibizione secrezione LH e FSH > ↓ LH = ↓

testosterone > calo libido e funzionalità sessuale;

ii.​ oligozoospermia: ↓ produzione di spermatozoi, legata a ↓ FSH;

iii.​ raramente, ginecomastia con galattorrea (è noto che stimolazione tessuto

mammario può indurre secrezione di latte).

iv.​ infertilità

v.​ ritardo sviluppo puberale o ritardo della crescita.

Se la massa presente è importante → disturbi possono essere più gravi; nei maschi i

prolattinomi arrivano anche a 5-7 cm >> sintomi neurologici: cefalea, alterazione visus; casi

estremi anche rinoliquorrea. Inoltre, la massa può causare ipopituitarismo.

Diagnosi:

-​ anamnesi farmacologica e patologica + test di gravidanza se donna in età fertile;

-​ eo: segni e sintomi di iperPRL > galattorrea o alterazione funzionalità sessuale.

-​ valutazioni biochimiche e ormonali >> ipopituitarismo; esami di laboratorio:

-​ misurazione prolattina → marker sensibile di alterazioni della funzione

ipofisaria; eseguito preferibilmente durante infusione di soluzione fisiologica

(stress da venipuntura può determinare ↑ PRL transitorio); per valori affidabili

>> condizioni standardizzate: allettato con sol fisiologica in vena; dopo 15-20

minuti: 1° prl, poi 2° prl dopo altri 15-20 minuti → serve per ridurre

l'influenza dello stress o dolore da venipuntura.

Lab migliori >> dosaggio escludendo le forme pegilate di PRL >> forme

alterate di ormone che fanno sembrare iperPRL quando in realtà non c’è

aumento (= artefatto di lab).

Interpretazione livelli PRL:

●​ valori PRL > 250 ng/ml → fortemente suggestivi di prolat