Riassunto esame Statistica, Prof. Di Bella Beatrice, libro consigliato Principles of Biostatistics, Marcello Pagano

Statistica medica

Introduzione

Vi sono due branche della statistica: statistica descrittiva, che si limita a descrivere la propria analisi o domanda clinica, e statistica inferenziale, che prevede un allargamento all’intera popolazione dei risultati ottenuti dal proprio campione.

Cos’è la biostatistica o statistica medica? È l’intero processo di analisi dei dati medici attraverso il disegno di studi, il raccoglimento di dati, la statistica descrittiva, la statistica inferenziale e l’interpretazione dei dati con la successiva disseminazione dei risultati. Il campione preso in considerazione deve essere rappresentativo, ovvero deve adeguarsi alle caratteristiche della popolazione, altrimenti i dati e i risultati ottenuti non saranno attendibili. Si creano infatti degli errori sistematici detti BIAS (pronuncia inglese). Gli errori di studi clinici si possono dividere in due tipi: di tipo casuale, random, e di tipo BIAS, ovvero quando si commette sistematicamente lo stesso errore, dovuto, magari, a un fattore che può confondere.

Quando si disegna uno studio non bisogna subito guardare all’analisi, bensì si deve capire cosa si vuole esattamente cercare. Tutti gli studi clinici si basano su “outcomes and exposures”, ovvero i fattori (exposures) a cui un soggetto è esposto e che si possono riscontrare in un risultato (outcome). L’obiettivo dello studio è dunque quello di valutare se vi è un’associazione tra un outcome e un exposure. Bisogna porsi anche delle domande secondarie attraverso analisi di sottogruppo e studi ancillari.

Gli studi clinici possono essere sperimentali od osservazionali.

La randomizzazione

La randomizzazione è importante negli studi clinici. Si parla in particolare di studi clinici sperimentali, come quando si vogliono testare dei farmaci su dei soggetti, cosa che non si può fare con gli studi osservazionali, in quanto potrebbero risultare tossici (es. fumo di sigaretta che causa tumore ai polmoni). Dividendo il proprio gruppo di campioni in due sottogruppi, si deve assegnare il farmaco scelto a soggetti casuali (random). Grazie alla randomizzazione, le caratteristiche si distribuiscono in maniera omogenea tra i due sottogruppi. Se alla base i due sottogruppi sono uguali, ma l’outcome risulta essere diverso, allora vuol dire che un determinato effetto è dovuto non alle caratteristiche dei soggetti sottoposti al farmaco, ma al farmaco stesso.

Il clinical trial, l’effetto placebo e la cecità

Il clinical trial è uno studio sperimentale il cui scopo è quello di verificare che una nuova terapia sia sicura, efficace e migliore di quella impiegata. Esso è una delle ultime tappe del processo di sviluppo di un nuovo farmaco ed è una ricerca condotta su soggetti umani volontari al fine di consentire ai ricercatori di stabilire i corretti dosaggi, il metodo di somministrazione più adeguato, di fornire una modalità per confermarne l'efficacia ed individuarne gli effetti indesiderati. Per fare in modo che i dati ottenuti siano realmente attendibili e non influenzati dalle attese del paziente, la sperimentazione si esegue facendo ricorso a prove di confronto con placebo. In una ricerca clinica con placebo i pazienti sono suddivisi in due gruppi: uno riceverà il trattamento sperimentale, l'altro il placebo.

Idealmente, sia il paziente che il medico dovrebbero essere all'oscuro del trattamento somministrato (clinical trial in doppio cieco) e per questo il placebo ha caratteristiche estetiche che lo rendono indistinguibile dal farmaco sperimentale. Se un paziente non ricevesse niente, potrebbe pensare di non essere trattato e riportare una sintomatologia peggiore rispetto a quella che è la reale condizione. Quindi, per evitare tale scenario, lo si “acceca” con il placebo.

Il clinical trial sfrutta il cosiddetto effetto placebo, un meccanismo psicosomatico che provoca il miglioramento dello stato di salute di un paziente attraverso l'utilizzo del placebo, un farmaco privo di principi attivi, che viene somministrato come se avesse proprietà curative: l'effetto dipende dalle aspettative positive di guarigione indotte nel paziente.

Affinché il clinical trial proposto sia ben fatto, e quindi il farmaco testato sia realmente efficace, bisogna individuare con cura sia la domanda clinica cui si vuole trovare risposta sia la popolazione di pazienti partecipanti allo studio, assicurandosi che sia sufficientemente ampia e omogenea per dare significatività statistica ai risultati.

Uno studio può essere in singolo, doppio o triplo cieco: nel primo caso il paziente non sa che farmaco sta prendendo; nel secondo caso non lo sanno né il paziente né chi somministra il farmaco, in quanto questi, aspettandosi già dei risultati, potrebbe condizionare l’analisi e, di conseguenza, i risultati; nel terzo caso non lo sa neanche chi analizza i dati, ovvero il biostatistico.

Concetti base di statistica ed errori

Randomized clinical trial

Trasposizione delle grosse arterie: patologia molto grave in cui il piccolo circolo e il grande circolo sono separati, indipendenti (exposure: i bambini affetti dalla malattia). Il corpo rischia di non ricevere ossigeno, quindi bisogna intervenire chirurgicamente arrestando il flusso. Vi sono due possibilità: un arresto cardiocircolatorio indotto da ipotermia o attraverso un bypass a basso flusso. Vi potrebbe però essere un danno cerebrale, quindi si è voluto valutare quale di queste due modalità fosse la migliore a lungo termine (outcome, valutato poi dagli psicologi). Si utilizza allora un test statistico.

Tutti i test statistici si costruiscono secondo una maniera precisa: ci sono due ipotesi H0 e HA. L’ipotesi H0 sta a significare che non vi è differenza tra i due gruppi (nel caso dell’esempio del clinical trial, significa che i soggetti sottoposti ad arresto circolatorio o bypass, otterranno un outcome uguale); l’ipotesi HA sta a significare che vi è una differenza (uno dei due gruppi ha un outcome cognitivo diverso rispetto all’altro). Come si fa a rigettare H0 e ad accettare HA o viceversa? Essi si basano sugli errori α e β.

Quando si fa uno studio, si rischia sempre di commettere un errore. Le possibilità totali sono 4: H0 è vera ed è effettivamente vera; HA è vera ed è effettivamente vera; H0 è vera ma viene rigettata (falso positivo, errore α); HA è vera, ma si dice che H0 è vera (falso negativo, errore β). Il falso positivo (o errore di tipo I) avviene quando si dice che vi è una differenza quando in realtà non vi è (solitamente α=5%). Il falso negativo (o errore di tipo II) avviene quando si dice che non vi è differenza ma in realtà vi è (solitamente β=10 o 20%). Per una questione di conservatività, si preferisce la scelta del falso positivo, nonostante si debba sempre cercare di evitare in primis ogni tipo di errore.

Si parla anche di power (Pr), ovvero la probabilità di rigettare H0 quando HA è vera, ed è uguale a 1-β, che è solitamente tra l’80 e il 90%.

Di quanti soggetti si ha bisogno per stabilire se il trattamento è adeguato o meno? Prima di tutto bisogna stabilire l’errore e la potenza pr, ma vi è anche un altro fattore importante da considerare: la deviazione standard. Minore è la differenza che si pensa di ottenere, maggiore è il numero di soggetti da arruolare per gruppo. La differenza di un punto, però, non ha una rilevanza clinica, per questo è molto importante valutare se di per sé lo studio è fattibile, in quanto, ad esempio, se la differenza è di un solo punto (due soli trattamenti presi in considerazione), i trattamenti si sovrappongono e lo studio non ha senso. È allora importante la numerosità campionale.

Più test si fanno, più è la possibilità di avere dei falsi positivi. Si parla di data torturing: “se torturi i tuoi dati abbastanza, ti diranno qualsiasi cosa tu voglia sentire”. Ce ne sono due tipi: quello opportunistico (si fa una prima ipotesi, ma risulta essere negativo e quindi se ne fanno molti altri finché non si raggiunge il proprio obiettivo) e quello procusteo (l’investigatore ha in testa un’idea e quindi è convinto che deve ottenere quel risultato: di conseguenza, ritaglia e seleziona i dati fino a trovare il modo per ottenere il risultato voluto). Per evitare il data torturing procusteo, è importante allora osservare se i soggetti e i dati dello studio sono stati esclusi, come sono stati trattati, ecc. e da qui deriva l’importanza del rigore nell’esecuzione dello studio.

Ma prima di condurre uno studio con migliaia di soggetti, bisogna condurre un’analisi per vedere se ha senso continuare uno studio oppure no. Esso può essere stoppato per numerosi motivi:

• Non vi è efficacia;
• Futilità: mancanza di differenza;
• Effetti tossici, indesiderati;
• Bassa qualità dello studio;
• Domanda non più rilevante.

La biostatistica nell’analisi degli studi è costituita da regressione, test parametrici e non parametrici, test genetici, dati mancanti e molto altro ancora.

Concetti base di statistica

Esistono due maggiori branche statistiche:

• Statistica descrittiva, che organizza e riassume le informazioni (la popolazione può essere descritta attraverso tecniche numeriche o tecniche grafiche);
• Statistica inferenziale o induttiva, con la quale si valutano i dati e li si vogliono estendere. Attraverso essa si prendono anche le decisioni (decision making);

Se si volessero stimare dei valori futuri, non si parlerebbe più di statistica descrittiva, ma di statistica inferenziale. La popolazione rappresenta la totalità dei soggetti che vengono presi in considerazione. Se si prendesse sempre in esame tutta la popolazione, il pro sarebbe la possibilità di rispondere in maniera esaustiva a domande sulla popolazione, ma il contro sarebbe il costo elevato, risulterebbe essere impartito o, talvolta, impossibile. Bisogna allora estrapolare un campione dalla popolazione, ovvero un sottogruppo selezionato per lo studio in una maniera programmata. Risulta ovviamente essere più pratico, ma potrebbe portare a risultati variabili con maggiori possibilità di errori.

Gli individui od oggetti in ogni particolare popolazione possiedono molte caratteristiche o variabili che possono cambiare da un individuo all’altro e che possono essere studiate e misurate. Ci sono 2 principali tipi di variabili:

• Numeriche (o quantitative), come ad esempio l’età. Esse sono espresse da numeri che hanno effettivamente valenza numerica, ovvero con le quali è possibile eseguire operazioni aritmetiche; possono essere continue, quando il valore numerico prende valori continui, come il peso o l’altezza, oppure discrete, quando il valore numerico può assumere o prendere solo valori discreti, come il numero dei figli o di stanze in una casa;
• Categoriche (o qualitative) e non assumono valore numerico; possono essere ordinali, quindi logicamente ordinate dalla più piccola alla più grande (peggiore, stazionario, migliore), oppure nominali, quindi non vi è un ordine logico delle categorie (sesso, nazionalità, colore degli occhi). Quando vi sono solo due variabili categoriche (lavoratore/non lavoratore, malato/sano, maschio/femmina), si parla di variabili dicotomiche o binarie. Si può anche dicotomizzare delle variabili per determinati test.

I dati risultano dalla raccolta di singole variabili o di 2 o più variabili. I dati codificati di una rilevazione statistica effettuata su unità statistiche con riferimento a più variabili, vengono raccolti in una tabella che viene chiamata “matrice dei dati”. Un insieme di dati e soggetti presi in esame è detto “data set”.

Statistica descrittiva, media/mediana/moda, quantili

Statistica descrittiva

La statistica descrittiva può essere di tipo numerico o grafico. Essa dipende dal tipo di variabili, che possono essere categoriche o quantitative. Un esempio delle prime sono il sesso e la scolarità ed esse possono essere espresse tramite le frequenze: si deve costruire una tabella che dispone tutte le possibili categorie insieme con le frequenze assolute o frequenze relative. La frequenza assoluta è il numero di volte che si presenta una certa modalità nel data set, dunque è la moda: è il numero di volte che si verifica un evento a prescindere dal numero totale delle prove. È importante però sapere come essa si presenta in proporzione con il numero di osservazioni del data set, e allora si parla di frequenza relativa, ovvero la frazione delle volte con cui una determinata categoria appare nel data set, cioè il rapporto tra la frequenza assoluta e il numero di prove eseguite. Viene misurata con un numero decimale compreso tra 0 e 1 o in percentuale. La frequenza cumulata, invece, associata a una modalità o a una classe di modalità, è pari alla somma della sua frequenza assoluta e di quelle delle modalità che la precedono.

Per esaminare una tabella, però, si potrebbe perdere un certo margine di tempo, perciò è molto utile l’utilizzo di un grafico o bar chart. Esso ci permette di determinare categorie più o meno frequenti. Un altro tipo di grafico che si può utilizzare è il pie chart o grafico a torta.

Perché usare le frequenze relative? Per il confronto della distribuzione di una variabile in campioni di dimensioni diverse.

Esempio: si vuole valutare l’efficacia di uno psico-farmaco nel curare forme di balbuzie. L’esperimento coinvolge due gruppi randomizzati di pazienti (A e B). Viene somministrato un farmaco a 150 pazienti del gruppo A e il placebo a 100 pazienti del gruppo B. Questo è il grafico delle frequenze assolute. A primo impatto sembrerebbe che il primo farmaco sia migliore del placebo, ma, osservando il grafico delle frequenze relative, si può notare come in realtà non sia esattamente così: per questo sono importanti le frequenze relative.

Una serie di dati numerici è compiutamente descritta da tre proprietà principali:

• La tendenza centrale o posizione;
• La dispersione o variabilità;
• La forma.

Queste misure descrittive sintetiche, riassuntive dei dati tabellari, sono chiamate:

• Statistiche, quando sono calcolate su un campione di dati (si esprimono con lettere dell’alfabeto latino);
• Parametri, quando descrivono la popolazione (si esprimono con lettere greche).

Indice di tendenza centrale

È quella caratteristica che permette di capire la tendenza di una caratteristica in una popolazione, come la variabile si presenta in quel gruppo. Essa è costituita da media, moda e mediana.

La media è la somma di tutti i valori delle variabili del campione diviso il numero di unità del campione (n). Essa si suddivide in lasche e ferme: le prime utilizzano solo parte dell’osservazione, le seconde utilizzano tutte le osservazioni. La media di una popolazione si esprime con il simbolo µ (miù).

Quando si prendono in esame una popolazione e un campione di essa, non sempre i due corrispondono o presentano valori simili, in quanto, per la normale variabilità biologica, il campione può presentare un valore completamente diverso. Se si aggiunge un valore estremo al nostro campione, la media di esso varia di molto: questo valore è detto outlayer. Ciò avviene perché la media è molto sensibile agli outlayers, in quanto viene spostata drasticamente da essi; per questo bisogna evitare di prendere i valori estremi quando si vuole fare la media di un campione di una popolazione.

Distribuzione gaussiana: vi sono soggetti con frequenza molto variabile. Distribuzione asimmetrica: vi sono molti soggetti con una determinata caratteristica e pochi con un’altra ancora (si dividono in positiva/sulla destra e negativa/sulla sinistra, questi ultimi con outlayers più bassi).

Per il calcolo della media aritmetica ponderata si tiene conto del peso di ciascun numero, che influisce sul calcolo finale. Essa risulta essere spostata verso la variabile che ha il peso maggiore.

La moda è la scelta fatta dalla maggioranza della popolazione. In statistica è la modalità della variabile che ha la massima frequenza, ovvero la modalità più ricorrente della variabile. Se si presenta graficamente la distribuzione delle nostre variabili, si ottiene un grafico detto istogramma e la moda ne dimostra il picco.

Tuttavia, a volte, non vi è un’unica moda. Si può parlare di andamento bimodale quando, per due categorie, vi è una moda per ognuna di esse. Quando dei valori si presentano con la stessa frequenza, si parla di andamento zeromodale.

La mediana è il valore che occupa la posizione centrale in un insieme ordinato di dati. Per calcolare la mediana di un gruppo di dati, bisogna disporre i valori in ordine crescente oppure decrescente (bisogna dunque ordinarli) e contare il numero totale n di dati: se il numero n dei dati è dispari, la mediana corrisponde al valore numerico del dato centrale; se n è pari bisogna fare la media dei due valori centrali (ovvero n/2 e n/2 + 1). Ad esempio, se abbiamo 10 valori, bisogna fare la media tra il quinto e il sesto valore.

Vi è una relazione tra media, moda e mediana. Nelle distribuzioni simmetriche, esse hanno tutti e tre i valori uguali. Se l’asimmetria è positiva (o a destra) o negativa (o a sinistra), la moda...