Riassunto esame Patologia generale, Prof. Puddu Luigi, libro consigliato Patologia generale, Robbins e Cotran

Fisiopatologia della termoregolazione

Termoregolazione

Nell’individuo la temperatura viene mantenuta costante, ma se questa diventa troppo elevata si parla di ipertermia, se invece diventa troppo bassa, si parla di ipotermia.

L’aumento della temperatura può essere causato da meccanismi del centro della termoregolazione, da infezioni e processi infiammatori o da alterazioni delle funzioni endocrine; a volte basta anche l’ambiente particolarmente caldo e umido.

Alcuni esseri viventi mantengono costante la propria temperatura, mentre altri aumentano o abbassano la temperatura in risposta a specifici stimoli, ad esempio infiammatori o infettivi. In condizioni fisiologiche abbiamo una temperatura costante che garantisce all’organismo di funzionare correttamente, se la temperatura subisce delle alterazioni questo è segno che qualcosa non sta funzionando come dovrebbe.

Per mantenere la temperatura costante il corpo mette in atto una serie di meccanismi di produzione e dispersione di calore. Questi cambiamenti dipendono dal nostro metabolismo ma possono essere influenzati dall’ambiente esterno, dall’attività fisica, da fattori ormonali e dai vari momenti della giornata: ad esempio, di notte la temperatura corporea tende ad abbassarsi. Inoltre, la temperatura corporea può variare a seconda della zona anatomica in cui viene misurata.

Sistema di termoregolazione

Il sistema di termoregolazione è localizzato nel centro ipotalamico, che mette in atto meccanismi periferici deputati al mantenimento della temperatura, come vasocostrizione e vasodilatazione, che trattengono o disperdono calore. A livello ipotalamico esistono altri centri nervosi che controllano la liberazione di ormoni steroidei che possono favorire la produzione di calore. Se questi meccanismi vengono modificati possono portare alla comparsa della febbre.

La febbre, durante i processi infiammatori e infettivi, viene innescata dalla produzione di articolari citochine, come la IL-1 e il TNFα, che hanno come tappa intermedia la produzione di prostaglandine, le quali possono andare a modificare il check point ipotalamico, che fisiologicamente è regolato intorno ai 37°C. La liberazione di queste molecole porta all’innalzamento delle temperature a 38-40°, fin quando cessano i meccanismi che ne hanno stimolato il rilascio.

Meccanismi di controllo della temperatura

L’ipotalamo è l’organo deputato al controllo del mantenimento della temperatura, che perifericamente deve essere mantenuta da processi metabolici prodotti a livello del muscolo scheletrico o dei visceri addominali. Tra i meccanismi messi in atto quando la temperatura è più alta del dovuto c’è la vasodilatazione, al fine di disperdere più facilmente il calore, e la sudorazione, allo stesso fine.

In ogni caso viene mantenuto l’equilibrio tra termogenesi e termodispersione, e quindi, tra metabolismo basale e quanto calore riusciamo a disperdere. Per mantenere la temperatura a 37° è necessario che venga prodotta energia dal cuore e dal fegato.

Se mi trovo in un ambiente freddo e si ha la necessità di riscaldarsi ci si può coprire completamente (per ridurre al minimo la dispersione di calore) oppure mettere in atto alcuni meccanismi di termogenesi del SNC, con o senza brividi, che evitano l’ipotermia.

La termogenesi senza brividi è mediata dal sistema simpatico che stimola i meccanismi che producono calore. La comparsa invece dei brividi, cioè contrazioni molto rapide non finalizzate ad attività muscolo-scheletriche, porta alla produzione di calore. Quando si ha la febbre si ha la comparsa di brividi, che collaborano nella produzione di calore e l’aumento della temperatura sopra i 37°.

Quando invece è necessario che il calore venga disperso si ha sudorazione per il controllo delle fibre nervose colinergiche che regolano le ghiandole sudoripare; inoltre viene regolato il tono vasale, con vasodilatazione.

Termodispersione

Il calore può essere disperso tramite vari meccanismi come quello di conduzione, convenzione, irraggiamento ed evaporazione.

• Conduzione: avviene quando il calore passa da un corpo caldo ad un altro meno caldo, quando questi sono messi in contatto.
• Convezione: quando il calore viene trasmesso attraverso l’aria.
• Radiazione termica: quando il calore viene trasferito tramite energia termica delle radiazioni solari.
• Evaporazione: l’acqua che si trova su una superficie passa da uno stato liquido ad aeriforme. Se l’ambiente è particolarmente umido questo processo è ostacolato e quindi viene meno la capacità di raffreddarci, perciò avremo una sudorazione non sufficiente.

Azione termogenica di alcuni ormoni

Alcuni meccanismi di termoregolazione sono regolati da ormoni: ad esempio, gli ormoni tiroidei stimolano la penetrazione di ioni (Ca, Na, K) che attivano le ATPasi, che catalizzano la formazione di ADP dall’ATP, con la conseguente produzione di energia. L’adrenalina e i glucocorticoidi sono importanti nella produzione di calore. Per cui, se vengono escluse le cause infettive o infiammatorie della febbre, allora posso pensare a un’alterazione del metabolismo tiroideo, adrenalinico o dei glucocorticoidi.

L’adrenalina causa la liberazione di glicogeno dagli epatociti e la liberazione di acidi grassi dalle cellule adipose, con conseguente produzione di calore. I glucocorticoidi stimolano la gluconeogenesi e anche questo meccanismo produce calore.

La liberazione di alcune citochine e di alcune molecole del processo infiammatorio determina l’espressione di determinati geni coinvolti nell’aumento della temperatura, per attivazione dell’ATPasi, della glicolisi o della proteolisi. Nell’ipotalamo sono presenti dei neuroni che funzionano come sensori e a seconda degli stimoli possono determinare l’aumento o la diminuzione della temperatura, inviando segnali per la dispersione o il mantenimento del calore.

Tipi di ipertermia

L’elevazione della temperatura corporea a livelli patologici è detta ipertermia. È generata da due meccanismi patogenetici del tutto diversi, a cui corrispondono due condizioni patologiche differenti: ipertermia non febbrile e febbre.

L’ipertermia si verifica quando si instaura una condizione di persistente squilibrio tra ingresso di calore nel sistema (per termogenesi endogena o aumentato assorbimento dall’esterno) ed uscita di calore dal sistema (termodispersione) che provoca un progressivo accumulo di calore nel corpo ed aumento a livelli patologici della temperatura. Nell’ipertermia il sistema di regolazione è incapace di mantenere la temperatura entro il limite superiore della norma, ma non si ha un importante coinvolgimento del centro della termoregolazione.

Nella febbre si ha una modificazione a carico del centro della termoregolazione. Questa differenza è importante perché se ho un problema di dispersione di calore (non febbrile) non devo agire (farmacologicamente) sul centro di termoregolazione, come invece dovrei fare nel caso di ipertermia febbrile, dovuta alla presenza di un qualche fattore che sta modificando l’attività del centro di controllo. Quindi, per esempio, non somministrerò tachipirina ad un maratoneta che ha appena finito di correre, perché la sua alta temperatura è dovuta a un aumento della produzione di calore durante l’attività fisica e non alla produzione di molecole come le prostaglandine E2.

Cause dell’ipertermia

Da aumentata termogenesi:

• Notevole esercizio fisico
• Tireotossicosi (situazione di ipertiroidismo)
• Feocromocitoma (tumore che di solito ha origine dalle cellule cromaffini delle ghiandole surrenali e che provoca una produzione eccessiva di catecolamine, che portano ad un aumento della termogenesi)
• Ipertermia maligna
• Stato epilettico (si ha un difetto genetico che crea delle alterazioni dei livelli di calcio nel muscolo scheletrico che portano a meccanismi di contrazione molto potenti, che possono condurre ad aumenti elevati di temperatura)
• Tetano generalizzato
• Droghe (cocaina) e farmaci, possono causare contrazioni muscolari non controllate e vasocostrizione.

Da ostacolata termodispersione:

• Colpo di calore, il soggetto si trova in un ambiente particolarmente caldo e umido che gli impedisce di disperdere il calore in eccesso
• Farmaci (atropina) e droghe, che bloccano i meccanismi di funzionamento delle ghiandole sudoripare
• Disidratazione, può compromettere la vasodilatazione, perché se si perdono molti liquidi si va incontro a una vasocostrizione piuttosto che a una vasodilatazione

Disfunzioni del centro di termoregolazione:

• Traumi, neoplasie, encefaliti, danno vascolare

Ipertermia non febbrile

Colpo di calore

Il colpo di calore si verifica quando c’è ipertermia non febbrile persistente con temperatura rettale al di sopra di 39,5-40°; può determinare gravi danni a carico del cervello, con edema cerebrale e apoptosi neuronale. Clinicamente il paziente manifesta disorientamento, delirio e convulsioni; il danno cerebrale ha anche effetti peggiorativi sull’ipertermia perché altera il centro termoregolatore ed inibisce la sudorazione.

Il colpo di calore è il risultato di molte cause: temperature esterne molto alte, elevata umidità relativa e carente ventilazione; sudorazione abbondante, il rischio aumenta con gli sforzi muscolari che incrementano la produzione endogena di calore. Si possono perdere anche 2 litri di sudore/ora e, se tale perdita non viene compensata, ne consegue disidratazione e riduzione della volemia.

Durante il colpo di calore insorge un’alterazione dell’equilibrio idro-salino, dovuto alla sudorazione abbondante, inefficace a causa dell’elevata umidità. A ciò si somma ipovolemia (riduzione della massa di sangue circolante) con riduzione della pressione sanguigna e aumento della viscosità del sangue. Come reazione si determina vasocostrizione periferica e limitazione, sino ad arresto della sudorazione. Sono fenomeni finalizzati a contenere la riduzione della massa intravascolare ma che hanno come effetto collaterale negativo la riduzione della dispersione di calore per evaporazione e irraggiamento.

L’organismo si trova a dover scegliere di non vasodilatare troppo e non sudare, per garantire che ci sia sufficiente sangue che circola negli organi. Questo ha degli effetti sistemici importanti: danni cellulari alla membrana, ai mitocondri, al DNA e anche morte cellulare. La morte cellulare comporta a livello locale comparsa di infiammazione, per necrosi e presenza di citochine. A livello sistemico invece avviene che alcuni organi possano andare in sofferenza e perdere funzionalità; ciò può comportare una maggiore permeabilità ad esempio a livello intestinale, favorendo il passaggio di microrganismi dal tratto GI al circolo sistemico, creando la presenza di tossine batteriche che attivano il sistema infiammatorio, facendo comparire fenomeni di febbre. Il colpo di calore se molto grave può portare a morte.

Collasso da calore

Il colpo di calore va distinto dal collasso da calore, fenomeno molto meno grave. Il collasso da calore si può verificare anche a seguito di una modesta esposizione a temperature più elevate, di regola in individui predisposti per regolazione ortostatica difettiva, ed è favorito dalla stazione eretta protratta. Il fenomeno è dovuto a caduta della pressione arteriosa per eccesso di vasodilatazione periferica in risposta alla temperatura esterna ed è quindi una alterazione del circolo più che della termoregolazione.

Ipertermia maligna

L’ipertermia maligna è una condizione con base genetica, in cui la mutazione di un gene che serve a controllare i livelli di calcio nella cellula, perde questa funzione. Si verifica che, quando il paziente con mutazione è esposto a gas anestetici come alotano, isosulfurano ecc… o bloccanti neuromuscolari, si creano dei flussi di calcio elevati e incontrollati che determinano contrazioni muscolari incontrollate molto frequenti a carico dei muscoli scheletrici, per cui la temperatura del paziente, in sala operatoria e sotto anestesia, sale anche oltre i 40°, sino a quando si va incontro a un quadro clinico che porta quasi al deterioramento della muscolatura. È un fenomeno abbastanza raro.

Ipertermia di origine endocrina

L’ipertiroidismo è spesso accompagnato da ipertermia e dipende dall’aumento della triiodotironina (T3). Stimola nelle cellule la biosintesi di ATPasi con conseguente idrolisi di ATP. Favorisce la lipolisi, cioè la mobilizzazione dalle cellule adipose degli acidi grassi la cui ossidazione si svolge con produzione di calore.

Ipertermia febbrile o febbre

La febbre insorge nel 30% dei pazienti ospedalizzati. La comparsa della febbre può essere associata ad agenti infettivi, quali batteri, virus e miceti, o ad agenti non infettivi, come antigeni, farmaci, sostanze chimiche, neoplasie, patologie del SNC e malattie autoimmuni. La febbre è indotta in percentuale da:

• Infezioni 27%
• Neoplasie 22%
• Collagenopatie 15%
• Altre cause (farmaci, malattie vascolari) 13%
• Non individuate 13%

Le cause della febbre non sono le stesse nelle varie fasce d’età. Nei bambini è spesso associata a fenomeni infetti e meno a fenomeni neoplastici, collagenopatie ecc… negli adulti invece, soprattutto nell’anziano, aumenta la % dei casi causati da neoplasie.

La febbre è data da un aumento della temperatura corporea al di sopra dei 37 gradi a causa della presenza di molecole pro-infiammatorie: le citochine pirogene. Queste molecole fanno sì che i meccanismi di termoregolazione si adeguino attivando sistemi periferici di produzione di calore e minore dispersione di calore.

Pirogeni esterni

Le citochine pirogene sono prodotte da cellule infiammatorie del sistema immunitario. Alcune molecole, chiamate pirogeni esterni, possono indurre la febbre ma non sono presenti nel nostro organismo. Sono generalmente componenti derivate da batteri e virus. I pirogeni esterni comprendono i microrganismi:

• Batteri Gram (-) capaci di liberare sostanze dette endotossine
• Batteri Gram (+) che quando fagocitati liberano esotossine batteriche
• Virus che possono indurre la febbre soprattutto per la loro azione citotossica sulle cellule con cui sono a contatto; queste vanno incontro a morte, la quale attiva il processo infiammatorio.

Citochine

Le citochine sono una serie di peptidi a basso peso molecolare ed emivita breve, prodotte in seguito a processi infiammatori (infezioni, necrosi). Tra le più importanti ci sono l’interleuchina IL-1 e il TNFα. Le citochine agiscono vicino a dove sono rilasciate, ma possono anche essere messe in circolo e agire su bersagli posti a distanza, come nel caso della febbre in cui il bersaglio è l’ipotalamo.

Il processo infettivo con rilascio di esotossine ed endotossine innesca il processo infiammatorio che libera l’interleuchina che tramite il circolo può raggiungere il centro della termoregolazione. Nell’ipotalamo esiste una regione che permette alle citochine di attivare la fosfolipasi A2 che determina la liberazione di acido arachidonico dai lipidi di membrana. Questo va incontro a trasformazioni tramite due vie: la via delle lipossigenasi che produce leucotrieni, e la via delle ciclossigenasi che produce prostaglandine. Le prostaglandine (PGE2) sono i veri e propri mediatori dell’azione del centro della termoregolazione.

Le citochine non agiscono solo nell’induzione della febbre ma:

• Sono importanti mediatori del processo infiammatorio
• Si occupano della regolazione della proliferazione dei linfociti T e B
• Richiamano in circolo i granulociti
• Inducono meccanismi di regolazione della proliferazione cellulare
• Inducono la produzione a livello epatico di diverse molecole (es. proteina C reattiva, fibrinogeno) che possono essere utilizzate nella clinica come indicatori del processo infiammatorio

Il grado di febbre può essere maggiore o minore nel corso del processo infiammatorio. Ciò dipende da quante sono le molecole rilasciate dall’agente infettivo, capaci di stimolare la produzione di citochine.

Interleuchina-1

L’interleuchina-1 può essere rilasciata per:

• Cause infettive
• Altri agenti capaci di modulare il sistema infiammatorio. La produzione di interleuchine è talvolta innescata da altre citochine nel corso del processo infiammatorio.
• Cristalli di urato: l’urato di sodio causa la gotta, processo infiammatorio acuto dovuto al precipitare di cristalli. L’acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine e prevede una via di riciclo di prodotti di scarto per ricostruire le purine. Se questa via non funziona si assiste a un accumulo di acido urico. Questo non riesce ad essere eliminato per fagocitosi, perciò si innesca l’infiammazione acuta.
• Componenti del complemento

Il primo effetto che possiamo osservare in conseguenza al rilascio di interleuchina è la comparsa della febbre. Questa è accompagnata da:

• Aumento dei neutrofili, si osserva soprattutto nelle cause infettive di tipo batterico (nelle cause virali osserviamo soprattutto linfociti)
• Degradazione proteica, responsabile dei dolori muscolari, con conseguente aumento dei prodotti della degradazione (es. creatinina)
• Variazione concentrazioni di ioni Rame e ioni Ferro, importanti per sfavorire la proliferazione dei microrganismi
• Stimolazione linfociti, responsabili di meccanismi citotossici nei confronti di cellule infettate da microrganismi e stimolano la produzione di anticorpi
• Diminuzione contrazione della muscolatura liscia, permettendo vasodilatazione e aumento della permeabilità vascolare con conseguente edema infiammatorio
• Stimolazione produzione acido arachidonico nelle cellule endoteliali
• Azione nell’aggregazione piastrinica attraverso i trombossani, con azione pro-coagulante