Riassunto esame Patologia generale, Prof. Albertini Maria Cristina, libro consigliato Robbins e Cotran, le basi patologiche delle malattie, V.Kumar, Jon C.Aster, Abul K.Abbas

Sistema immunitario

Immunologia: scienza che studia il sistema immunitario e le sue risposte nei confronti dei patogeni.

Sistema immunitario: insieme di cellule, molecole e tessuti che mediano la resistenza alle malattie. La sua funzione è quella di prevenire le infezioni e di eradicarle una volta che si sono stabilite nell’organismo.

Immunità: resistenza alle malattie, in particolare quelle infettive.

Due tipi di risposte immunitarie:

• Immunità innata o aspecifica
• Immunità acquisita o specifica

Immunità innata o aspecifica

Immunità intrinseca, propria dell’organismo anche se non abbiamo contratto la malattia. Capacità dell’organismo di riconoscere ciò che è self da ciò che non lo è.

Caratteristiche:

• Sempre presente nell’organismo
• Blocca l’ingresso dei microrganismi
• Riconosce i microrganismi ma non reagisce contro sostanze di natura non infettiva

Componenti:

• Barriere epiteliali, soprattutto quelle della cute, del tratto gastroenterico e respiratorio
• Fagociti leucocitari: neutrofili e macrofagi
• Cellule natural killer (NK)
• Cellule accessorie: cellule dendritiche e cellule di Langherans
• Proteine plasmatiche circolanti: proteine del complemento
• Sostanze dotate di potere antibiotico

Immunità acquisita o specifica

Capacità dell’organismo di riconoscere un patogeno specifico acquisita attraverso l’aver contratto la malattia. Nel momento in cui il sistema immunitario incontra il patogeno immediatamente produce anticorpi specifici per quel determinato patogeno.

Caratteristiche:

• Viene innescata dai microrganismi che invadono i tessuti
• Viene acquisita solo a seguito del contatto con i patogeni estranei

Componenti:

• Linfociti T e B
• Anticorpi
• Cellule presentanti l’antigene (APC)

Le cellule dell’immunità aspecifica ossia intrinseca (macrofagi, cellule dendritiche, leucociti polimorfonucleati e monociti) derivano da un precursore mieloide mentre le cellule dell’immunità specifica (linfociti T e B) derivano da un precursore linfoide.

I termini “sistema immunitario” e “risposte immunitarie” si riferiscono all’immunità acquisita.

Le risposte immunitarie proprie dell’immunità acquisita sono di due tipi:

• Immunità umorale: mediata dal rilascio del torrente ematico di anticorpi prodotti dai linfociti B
• Immunità cellulo-mediata mediata dai linfociti T

Differenza: gli anticorpi proteggono dai patogeni extracellulari e dalle loro tossine presenti in circolo, nelle secrezioni mucose, nei tessuti mentre i linfociti T proteggono dai patogeni intracellulari: agiscono uccidendo direttamente le cellule infettate attraverso i linfociti T citotossici oppure attivando i fagociti ad uccidere i microbi ingeriti tramite il rilascio di citochine prodotte dai linfociti T helper.

Immunità innata o aspecifica: riconoscimento dei patogeni

I leucociti e le cellule epiteliali che sono alcuni dei componenti di questo tipo di risposta immunitaria riescono a riconoscere il patogeno grazie ai:

• PAMPs (pattern molecolari associati ai patogeni) ossia motivi molecolari invariati tipici dei microrganismi e delle cellule morte.

Essi sono: il LPS, le lipoproteine, il peptidoglicano, la flagellina (può essere più o meno presente in quanto non tutti gli organismi sono flagellati e anche i flagellati in alcune fasi della vita possono perdere il flagello), gli acidi lipoteicoici.

• Strutture molecolari associate al pericolo: allarmine rilasciate da cellule danneggiate o necrotiche che i leucociti e le cellule epiteliali riconoscono

Sia i PAMPs sia le allarmine vengono riconosciute da recettori cellulari espressi sui leucociti o sulle cellule epiteliali denominati PRR (pattern recognition receptor). A questa famiglia di recettori appartengono i recettori toll-simili (TLR, proteine omologhe alla proteina Toll di Drosophila).

I TLR sono localizzati sia sulle membrane plasmatiche sia negli endosomi riconoscendo così sia i microbi extra- che intra-cellulari ed attivano un fattore di trascrizione (NF-kB) che induce la produzione di citochine e l’attività microbicida di alcune cellule come i fagociti.

Altre caratteristiche fondamentali dell’immunità innata:

• La risposta è identica a incontri ripetuti con lo stesso antigene, mentre i componenti dell’immunità acquisita rispondono sempre meglio ad ogni successivo incontro con uno stesso agente patogeno.
• Il sistema dell’immunità innata non risponde ai costituenti dell’ospite: è specializzato a riconoscere strutture comuni a varie classi di microrganismi e non presenti sulle cellule dell’ospite.

Funzione degli epiteli (cutaneo, gastroenterico e respiratorio):

• Fungono da barriera fisica e chimica contro le infezioni
• Uccisione dei microbi da parte di antibiotici prodotti localmente
• Uccisione dei microbi e delle cellule infettate da parte di linfociti intraepiteliali

Cellule e tessuti del sistema immunitario

I linfociti e le altre cellule del sistema immunitario non risiedono in un dato tessuto ma sono cellule itineranti (migrano negli organi linfoidi, in altri tessuti, nel sistema circolatorio e linfatico).

Linfociti

I linfociti possono distinguersi in linfociti maturi vergini, immunologicamente inesperti perché non hanno ancora incontrato gli antigeni e in linfociti vergini differenziati in cellule effettrici, in grado di riconoscere ed eliminare l’antigene e si possono differenziare in cellule della memoria immunologica.

Tutti i linfociti (sia T sia B) derivano da cellule staminali presenti nel midollo osseo ma maturano in organi linfoidi primari diversi: i linfociti B nel midollo osseo, i linfociti T nel timo. I linfociti maturi migrano negli organi linfoidi periferici dove risiedono in attesa di incontrare l’antigene.

Homing: i linfociti riconoscono i focolai di infezione e migrano attivamente verso di essi.

I linfociti esprimono recettori che riconoscono in maniera specifica gli antigeni ossia molecole estranee all’organismo (NON-SELF) in grado di innescare una risposta immunitaria.

Recettori linfocitari:

• Linfociti T= TCR (T Cell Receptor)
• Linfociti B= BCR (B Cell Receptor)

TCR

TCR eterodimero formato da 2 catene polipeptidiche (α e β) unite da ponti disolfuro e caratterizzate da una regione costante ed una regione variabile che lega l’antigene.

Il TCR riconosce antigeni peptidici presentati da molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) esposte sulla membrana delle cellule APC.

Restrizione MHC: in ogni individuo i linfociti T riconoscono solo peptidi presentati da molecole MHC dello stesso soggetto, ciò è alla base del rigetto nei trapianti. ε7839;

I TCR sono legati in modo non covalente ad un gruppo di 5 catene polipeptidiche: le catene γ, , del complesso ζ ζ non CD3 e le due catene. Le proteine del complesso CD3 e le due catene legano gli antigeni ma legano il TCR e attivano la trasduzione intracellulare del segnale dopo che TCR ha riconosciuto l’antigene.

I linfociti T esprimono anche una serie di proteine ausiliarie del complesso del TCR tra cui CD4, CD8.

I linfociti T CD4+ sono i linfociti T “helper” perché secernono citochine che “aiutano” i linfociti B a produrre anticorpi (da qui il nome helper) e aiutano i macrofagi a distruggere i microbi fagocitati.

CD4 si lega a MHC-II.

I linfociti T CD8+ sono i linfociti T citotossici in quanto uccidono cellule infettate da virus e cellule tumorali.

CD8 si lega a MHC-I.

Linfociti B

Di origine midollare, sono presenti anche nel midollo osseo e nei follicoli di tessuti linfoidi periferici (linfonodi, milza, tonsille, mucose).

Producono gli anticorpi e sono perciò le cellule effettrici dell’immunità umorale.

Ciascun linfocita B non stimolato presenta sulla superficie cellulare un modello di anticorpo che è in grado di produrre.

Quando viene in contatto con un antigene che si adatta perfettamente alla struttura del suo anticorpo e riceve contemporaneamente segnali di attivazione da parte dei linfociti T helper viene stimolato a riprodursi dando origine a due linee cellulari:

• Plasmacellule che secernono l’anticorpo
• Linfociti B della memoria, una riserva di cellule attive nel caso in cui l’antigene si ripresenti.

Gli anticorpi che ciascun linfocita B è in grado di produrre appartengono alla classe delle immunoglobuline M (IgM) o D (IgD).

IgM insieme a proteine segnalatrici Igα e Igβ che trasducono il segnale indotto a seguito del legame con l’antigene a livello intracellulare formano BCR (= il complesso del recettore per l’antigene dei linfociti B, B Cell Receptor).

CD21 è il recettore di una frazione del complemento che attiva i linfociti B.

Eosinofili

Sono globuli bianchi (leucociti) coinvolti nelle reazioni allergiche e nella difesa contro le infezioni parassitarie.

Possiedono tanti piccoli granuli citoplasmatici contenenti la proteina basica maggiore con la quale uccidono i parassiti.

Cellule dendritiche

Cellule dendritiche ricche di fini processi citoplasmatici simili a dendriti, sono le principali cellule che presentano l’antigene (APC) montato su MHC-II che esprimono sulla loro superficie.

Alcune si trovano negli e sotto gli epiteli (cellule di Langherans) per catturare i microbi al loro ingresso nell’organismo, altre sono circolanti (macrofagi). In entrambi i casi (sia DC localizzate a livello epiteliale sia DC circolanti) la cellula dendritica cattura l’antigene, lo processa e lo monta su MHC-II; a questo punto lo trasporta fino ai linfonodi dove lo presenta ai linfociti T naive, “vergini” in quanto fino a quel momento non avevano ancora incontrato l’antigene.

Esistono anche cellule dendritiche follicolari: presenti nei centri germinativi di organi linfoidi periferici presentano l’antigene ai linfociti B.

Macrofagi

Derivano dai monociti che circolano nel sangue i quali a loro volta originano da precursori nel midollo osseo.

Abbandonano il torrente ematico per migrare nei tessuti dove si trasformano in macrofagi.

I macrofagi sono una componente del sistema dei fagociti mononucleati (o sistema reticoloendoteliale): esso è formato da cellule originanti nel midollo osseo compresi monociti circolanti e macrofagi tissutali.

Macrofagi tissutali: distribuiti nel tessuto connettivo o in vari organi come:

• Fegato (cellule di Kupffer)
• Milza e linfonodi (istiociti dei seni)
• Polmoni (macrofagi alveolari)
• SNC (microglia)

I macrofagi e i linfociti agiscono in stretta relazione: i macrofagi presentano gli antigeni ai linfociti T, esprimono molecole di membrana (costimolatori) e producono citochine (IL-12) che stimolano le risposte dei linfociti T. I linfociti T attivati a loro volta producono citochine (INF-γ) che reclutano e attivano i macrofagi e così promuovono ulteriormente la presentazione antigenica.