Riassunto esame Patologia e fisiopatologia generale , Prof. Scarpa Susanna, libro consigliato Patologia generale e fisiopatologia generale, Pontieri

A.A. 2022/2023 Patologia e fisiopatologia generale II

Patologia e fisiopatologia generale II

Jonathan Jubran 1th

A.A. 2022/2023 Patologia e fisiopatologia generale II

Indice

• Oncologia 6
• Generalità sui tumori 7
• Caratteristiche delle cellule cancerogene 7
• Caratteristiche generali del tumore 7
• Progressione ed evoluzione del tumore 8
• Lesioni pre-neoplastiche 9
• Classificazione dei tumori 10
• Malignità tumorale 12
• Invasione locale 12
• Metastasi 15
• Classificazione clinica dei tumori 17
• Aspetto morfologico della cellula tumorale 18
• Aspetto metabolico del tumore 20
• Cancerogenesi chimica e fattori di crescita 22
• Cancerogeno chimico 23
• Promotori della cancerogenesi 26
• Progressione tumorale 28
• Cancerogenesi fisica 29
• Radiazioni eccitanti 29
• Radiazioni ionizzanti 30
• Cancerogenesi virale 31
• Virus oncogeni a DNA 31
• Virus oncogeni a RNA 35
• Oncogeni e cancerogenesi 38
• Basi genetiche del tumore 38
• Geni target nella neoplasia 38
• Oncogeni 39
• Correlazione tra mutazione e vie di segnalazione 42
• Oncosoppressori 43
• Il gene ‹ Rb › 43
• Il gene ‹ p53 › 44
• Oncogenesi virale: HPV 47
• Caratteristiche del genoma HPV 47
• A.A. 2022/2023 Patologia e fisiopatologia generale II
• Infezione da HPV 48
• Vaccini e HPV 49
• Approfondimento molecolare 49
• Relazione tra oncosoppressori e cancro 50
• Classificazione dei geni oncosoppressori 50
• Relazione tra apoptosi e cancro 51
• miRNA 52
• Immunità e tumori 53
• La teoria delle 3 E / Immunoediting 53
• Hallmarks della cellula tumorale 54
• Bersagli dell’immunoterapia 55
• Protocolli di terapia biologica antineoplastica 56
• Chirurgia 57
• Radioterapia 57
• Chemioterapia 57
• Target therapy 58
• Fisiopatologia 59
• Fisiopatologia del sangue 60
• Ematopoiesi 60
• Dislipidemie 66
• Classificazione delle dislipidemie 71
• Manifestazioni cliniche 71
• Valutazione di laboratorio 73
• Intervento 73
• Fisiopatologia dell’emostasi 74
• Fasi dell’emostasi 74
• Correlazioni cliniche 77
• Fisiopatologia cardiocircolatoria 80
• La trombosi 80
• Embolia 81
• Lo shock 81
• L’aterosclerosi 83
• Alterazioni dell’attività cardiaca 85
• Aritmie cardiache 85
• Compenso e scompenso 87
• A.A. 2022/2023 Patologia e fisiopatologia generale II
• Fisiopatologia respiratoria 91
• Alterazioni della ventilazione 92
• Malattie polmonari ostruttive croniche 92
• Alterazioni della perfusione 94
• Sindrome da stress respiratorio acuto (ARDS) 95
• Fisiopatologia renale 96
• Funzioni del rene 96
• Patologie renali 98
• Insufficienza Renale Acuta (IRA) 98
• Malattia Renale Cronica 100
• Fisiopatologia endocrina 103
• Ghiandole del sistema endocrino 103
• Ormoni del sistema endocrino 103
• Patologie da alterata funzione endocrina 103
• Come funziona il sistema endocrino? 105
• Ipotalamo-ipofisi 105
• Ormoni del sistema ipotalamo-ipofisario 105
• Ipopituitarismo 106
• GH (Growth Hormone) 107
• PRL (Prolattina) 107
• Tumori 108
• Iperproduzione del GH 110
• Iperproduzione di PRL 110
• Neuroipofisi 112
• Tiroide 114
• Ipotiroidismo 115
• Ipertiroidismo 118
• Tumori tiroidei 120
• Paratiroidi 120
• Fisiopatologia delle paratiroidi 120
• Iperparatiroidismo 121
• Ipoparatiroidismo 122
• Surrenali 124
• La corteccia 124
• Aldosterone 126
• A.A. 2022/2023 Patologia e fisiopatologia generale II
• Cortisolo 127
• Patologie delle ghiandole surrenali 128
• La midollare 131
• Funzioni delle catecolamina 131
• Fisiopatologia del fegato 133
• Caratterizzazione citologica del fegato 133
• Funzione di sintesi del fegato 134
• Funzione di stoccaggio del fegato 134
• Funzione catabolica del fegato 134
• Funzione escretoria del fegato 135
• Funzione metabolica del fegato 135
• Epatopatie metaboliche 136
• Epatotossicità dei farmaci 136
• Metabolismo della bilirubina 137
• Epatite autoimmune 138
• Epatopatie indotte da virus 138
• Cirrosi epatica, encefalopatia epatica ed altre patologie collaterali e complementari del fegato 139

Oncologia

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Generalità sui tumori

Il tumore è una malattia multifattoriale, che dipende da:

• Suscettibilità individuale: per esempio in caso di mutazioni ereditarie
• Condizioni esogene
• Fumo predispone a tumori delle vie respiratorie
• Obesità
• Inattività fisica
• Alcol
• Infezioni virali (virus oncogenici) e batteriche (per esempio H. pylori)
• Inquinamento ambientale
• Tumori occupazionali che dipendono da ambienti di lavoro
• Fattori ormonali
• Esposizione a reagenti chimici
• Esposizione a raggi UV

Caratteristiche delle cellule cancerogene

• Perde attività normale;
• Invecchiamento causa crollo dei sistemi di controllo.

I meccanismi di controllo sono:

• Disattivazione dei pre-carcinogeni per processi di detossificazione che quotidianamente metabolizzano farmaci, tossine e pre-carcinogeni;
• Meccanismi di riparazione del DNA;
• Meccanismi di apoptosi in caso di danno eccessivo al DNA;
• Risposta anti-tumorale del sistema immunitario.

Il tumore si sviluppa quindi quando l’equilibrio tra i meccanismi di controllo e i fattori oncogenici viene spostato a favore di quest’ultimi.

Fattori predisponenti al tumore:

• Flogosi/infiammazione cronica;
• Immunodeficienza;
• Lesioni pre-neoplastiche.

Una cellula iperplastica di per sé non è un tumore; il tumore viene definito come un gruppo di cellule capace di formare un tessuto tumorale, quindi che è in grado di promuovere l’angiogenesi per il proprio sostentamento e produrre uno stroma proprio.

Negli ultimi anni, grazie agli studi oncologici, nonostante l’aumento dell’incidenza dei tumori, è diminuita molto la mortalità. Ciò è grazie a:

• Misure di prevenzione;
• Target therapy;
• Diagnosi precoce e screening.

Caratteristiche generali del tumore

• Proliferazione incontrollata;
• Fragilità e/o instabilità genomica;
• Mutazioni multiple e accumulate;
• Eterogeneità geno- e fenotipica.

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Tutte le cellule possono andare incontro a trasformazione tumorale e diventare cellule tumorali. Le cellule staminali che diventano tumorali, in particolare, hanno una capacità spiccata di proliferazione.

Riprogrammazione genica

Le cellule che diventano tumorali subiscono un processo di riprogrammazione genica, risultato di una serie di mutazioni geniche, che possono essere puntiformi, cromosomiche, double minutes, o persino epigenetiche (aumentata metilazione e acetilazione).

Questi cambiamenti a livello del DNA possono portare a:

• Attivazione di geni oncogeni;
• Inattivazione di onco-soppressori;
• Riattivazione di geni silenti (per esempio fetali).

In ogni caso, è difficile che nella cellula tumorale si trovi una sola mutazione, e la comparsa di varie mutazioni può indicare gradi di sviluppo del tumore, come ad esempio nel tumore del colon:

• Mutazione inibitrice del APC (onco-soppressore), causa iperplasia. In questo stadio viene detto adenoma;
• Mutazione attivatrice di RAS (oncogeno), causa aumentata proliferazione;
• Mutazione di SMAD2 e SMAD4;
• Mutazione inattivante del p53 (onco-soppressore), marca l’evoluzione in carcinoma.

NB: la proteina p53 è molto importante nell’onco-soppressione, tanto che nel 90% dei tumori la troviamo mutata.

Ricapitolando, quindi, il tumore è caratterizzato da instabilità genomica, mutazioni epigenetiche e mutazioni geniche multiple.

Il TMB (tumor mutational burden) è un indice che misura la quantità di mutazioni nella cellula tumorale, l’aumento del TMB indica uno stato avanzato della malattia, ma non è necessariamente un indice di prognosi sfavorevole, in quanto grazie a studi si sono individuati immunoterapie efficaci.

Esistono oggi vari protocolli di trattamento per il tumore, classificati in protocolli di prima linea, seconda linea ecc. I protocolli di prima linea.

Progressione ed evoluzione del tumore

Il tumore può essere sia policlonale (in quanto molte cellule vicine vengono messe a contatto con stessi fattori di rischio) che monoclonale.

La monoclonalità del tumore venne dimostrata attraverso la proteina Bence-Jones, un marcatore del mieloma multiplo che consisteva in un anticorpo che riconosceva una catena kappa/lambda specifica. Usando la specificità della parte variabile degli anticorpi, fu possibile dimostrare che c’era infatti un picco monoclonale nel protidogramma, e che quindi una singola cellula B era responsabile del mieloma.

Lo sviluppo del tumore è multifasico:

• Iniziazione: comparsa della mutazione responsabile;
• Promozione: stimolo proliferativo;
• Patogenesi: processo patogenico che può richiedere vari anni.

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Grazie all’accumulo di mutazioni nei cloni della cellula tumorale, il tumore si viene a costituire di un ammasso di cellule molto eterogenee, che possono, sempre per mutazione, acquisire capacità invasive, metastatiche e resistere a terapie, diventando un tumore maligno.

Lesioni pre-neoplastiche

Lesioni pre-neoplastiche sono risultato dell’adattamento cellulare a vari stimoli causanti danno cellulare, ai quali si adatta cambiando fenotipo.

Questi danni possono essere causati da:

• Flogosi/infezione, che potrebbe portare ad un’infiammazione cronica;
• Stress chimico/fisico;
• Infezione virale.

In particolare, la flogosi cronica può essere sia causa di insorgenza del tumore (carcinogenesi), che della progressione tumorale. La flogosi cronica è caratterizzata da una risposta del sistema immunitario prolungato, che quindi attiva attraverso segnali come il TNFalfa la via dell’acido arachidonico, attivando quindi COX2 (ciclossigenasi), che sono marcatori di flogosi e indice prognostico sfavorevole. La COX2 è quindi un parametro prognostico molecolare.

Vi sono poi fattori cellulari che contribuiscono alla prognosi:

• NLR: rapporto neutrofili/linfociti, fattore prognostico negativo, perché la presenza di neutrofili indica flogosi e la presenza di linfociti indica risposta anti-tumorale.
• TIL: T Infiltrating Lymphocites, fattore prognostico positivo.

Le lesioni pre-neoplastiche si dividono in:

• Displasia, caratterizzata da:
• Inversione del rapporto citoplasma/nucleo, dove il citoplasma diminuisce e il nucleo diventa più grande;
• Atipie cellulari e tissutali;
• Pleomorfismi;
• Ipercromia: per sostenere l’iperproliferazione si ha una sintesi continua, e quindi il DNA è sempre attivo.
• Perdita dell’organizzazione cellulare.
• Iperplasia: cellule attivamente proliferanti senza freno;
• Metaplasia: trans-differenziazione fenotipica.

Esistono vari gradi di displasia, per esempio la CIN (cervical intraepithelial neoplasia) si divide in CIN primaria, che colpisce soltanto lo strato basale, CIN secondaria e CIN terziaria, che colpisce tutte le cellule dalla parte basale a quella apicale.

Esempi di metaplasia:

• Epitelio bronchiale: da epitelio cilindrico ciliato muciparo, sotto stress da fumo, si appiattisce e perde le ciglia e la capacità di secernere muco.
• Epitelio esofageo: epitelio squamoso pluristratificato, per stress da contatto con acido gastrico, diventa epitelio cilindrico semplice simile all’epitelio intestinale.
• Epitelio gastrico: a causa di stress da H. pylori, va incontro sempre a metaplasia intestinale.
• Cervice: monostrato cilindrico diventa squamoso pluristratificato.
• Laringe: per iper/displasia si formano le leucoplachie, macchie bianche causate da ipercheratosi.

NB: spesso le displasie compaiono insieme a metaplasie.

NB: tutte le lesioni pre-neoplastiche sono reversibili, sono quindi curabili.

Classificazione dei tumori

A.A. 2022/2023 Patologia e fisiopatologia generale II

I tumori possono essere classificati attraverso 3 criteri:

• Significato biologico: benigno o maligno;
• Istogenetica: sede del tumore;
• Clinica: definizione post-operatoria su base istologica.

Definizione biologica

Può essere benigna, se non è invasivo, per esempio polipo del colon; maligno, per esempio carcinoma del colon, quando è invasivo; o un carcinoma in situ, che è una condizione intermedia, dove ha già le caratteristiche displasie di un carcinoma ma non ha ancora acquisito la capacità invasiva.

(Si invia alla tabella nella sbobina n° 1 pag. 9 dell’a.a. 2022-2023)

NB: il grado di differenziazione è un altro indicatore dell’avanzamento del tumore, più il tumore è avanzato, più sarà revertito e quindi minore il suo grado di differenziazione. Perde la differenziazione in quanto ha come unico scopo quello di proliferare, e non svolge invece funzioni siologiche.

Classificazione istologica

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Hallmarks of cancer (caratteristiche del cancro)

• Sfugge al SI
• Sfugge la soppressione alla crescita cellulare e attiva l’immortalità
• Provoca infiammazione e flogosi
• Invasione e metastasi
• Instabilità del DNA
• Induce angiogenesi
• Resiste apoptosi
• Degradazione energetica e alterato metabolismo
• Mantiene signaling proliferativo

Malignità tumorale

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Un tumore si definisce maligno quando acquisisce la capacità di infiltrare i tessuti limitrofi e quando presenta la caratteristica di motilità; quindi, muoversi nei tessuti limitrofi che ha invaso e raggiungere una prima sede di disseminazione, che può essere di tipo nodale nel sistema linfatico oppure può essere del sistema vascolare. A questo punto il tumore è diventato da patologia locale a patologia sistemica; quindi, può diffondersi a livello di localizzazioni secondarie, anche chiamate metastasi (l’invasione locale è la prima fase della metastasi, vedremo che alcune metastasi possono bypassare la fase di invasione). Il tempismo della diagnosi è molto importante, perché permetterà di intervenire terapeuticamente nel momento in cui il tumore è nei primi stadi di invasione o altrimenti, questo non avviene nel momento in cui il tumore è in fase avanzata.

Quindi possiamo suddividere il tumore in:

• Tumore primario (la massa iniziale di cellule trasformate);
• Tumore secondario o metastasi.

La recidiva è la ripetizione dello stesso tumore primario a distanza di anni, nella stessa sede o in sedi diverse ed è dovuta alla dormienza delle cellule tumorali o cellule tumorali staminali (cellule neoplastiche vere e proprie), che rimangono quiescenti in una sede criptica (che ha probabilmente avviato questa fase di trasformazione) e che richiedono stimolazioni da parte di fattori di crescita, citochine e di ormoni che stimolano la proliferazione. Quindi nel momento in cui si modifica il microambiente, anche a distanza di anni, queste cellule possono riprendere il ciclo cellulare e ricreare il tumore.

Invasione locale

Il processo metastatico è multifasico e l’invasione locale ne rappresenta la prima fase. Ci sono tante cellule che acquisiscono le capacità invasive, ma non tutte danno metastasi perché il processo completo di invasione e di metastatizzazione, richiede al fenotipo tumorale tante caratteristiche e tante modificazioni che prevedono una selezione di cellule; infatti, solo poche raggiungono una sede a distanza.

L’anatomopatologo per fare la diagnosi di carcinoma in situ, oltre all’indagine ottica, fa la colorazione della membrana basale utilizzando anticorpi contro il collagene IV. La membrana basale è il punto di confine tra epitelio e tessuto connettivo per cui se c’è un’interruzione di collagene IV e quindi di membrana basale, si fa la diagnosi di carcinoma in situ.

Le cellule superano la membrana basale (lisi della membrana basale), entrano nell’interstizio e infiltrano nel connettivo sottostante, dove raggiungono più facilmente come prima sede i linfonodi o i vasi linfatici.

Per attraversare la membrana basale le cellule del carcinoma devono subire una trans-EMT (epithelial-mesenchymal trans-differentiation). differenziazione detta In generale le cellule epiteliali sono unite tra di loro da giunzioni e non hanno quindi capacità di motilità, per diventare invasive dovranno acquisire alcune delle caratteristiche di cellule come i fibroblasti, o cellule mesenchimali, che hanno la capacità di muoversi. Questo avviene nella trans-differenziazione, che permette alla cellula il distacco dalle cellule epiteliali contigue, di superare la membrana basale (quindi la cellula acquisisce la capacità di produrre enzimi litici, che permettono di lisare la membrana basale) e di acquisire la capacità di muoversi all’interno degli interstizi. Tutte queste nuove funzioni acquisite sono mediate da proteine, recettori ed enzimi, che vengono neosintetizzati nella cellula invasiva (come abbiamo detto prima sono poche le cellule che riescono a modificarsi e trasformarsi e quindi ad acquisire la capacità invasiva).

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Caratteristiche delle cellule invasive

• Modificazione dell’adesività;
• Capacità di degradazione dei tessuti;
• Acquisizione di motilità;
• Chemiotassi.

L’adesione cellulare - Sistema Caderina/Catenina

Le Caderine (calcium-adherens proteins) sono recettori transmembrana che mediano l’adesione omotipica ovvero l’adesione di cellule uguali fra loro (una caderina si può legare solo