Riassunto esame Farmacognosia, Prof. Angelini Sabrina, libro consigliato "Farmacognosia e fitoterapia", Mazzanti, Dell'Agli, Izzo,

Alcaloidi a nucleo tropanico: atropina, scopolamina

Droga: belladonna (Erythroxylon coca). Li distinguiamo in alcaloidi delle solanacee e delle eritroxilacee, coca. Come alcaloidi delle solanacee troviamo l’atropina e la scopolamina, rappresentate in droghe come l’Atropa belladonna, Datura stramonium, Hyosciamus niger, Scopolia carniolica o Mandragora officinalis.

Dal punto di vista della struttura chimica sono degli esteri di alcoli che derivano dal tropano e acidi alifatici o aromatici, come nel caso dell’atropina, che è un estere di tropina e acido tropico. Nonostante tali alcaloidi condividano parte della struttura chimica, dal punto di vista degli effetti farmacologici sono completamente diversi, poiché atropina e scopolamina hanno come target i recettori muscarinici dell’acetilcolina, nei confronti dei quali si comportano da antagonisti competitivi, quindi sono alcaloidi ad attività parasimpatico-litica.

La cocaina è un alcaloide tropanico che ha come target i canali al sodio voltaggio dipendenti e i trasportatori di membrana della dopamina e noradrenalina, per cui ha un’attività simpatico mimetica ed anestetica locale.

Alcaloidi della belladonna

Atropina e scopolamina li troviamo vagamente rappresentati in piante come la Datura stramonium, Hyosciamus niger, e soprattutto la scopolamina. Nella Belladonna, in realtà, il contenuto in alcaloidi totali è dato per più del 90% dalla iosciamina, che nella droga fresca si trova sotto forma di l(-)iosciamina, che successivamente racemizza e dà origine all’atropina, che è la d-l iosciamina.

Gli alcaloidi tropanici, atropina e scopolamina, sono degli antagonisti competitivi reversibili dei recettori muscarinici dell’acetilcolina: il fatto che l’antagonismo sia competitivo fa sì che un blocco eccessivo di questi recettori muscarinici ad opera dell’atropina o della scopolamina possa essere superato incrementando i livelli sinaptici di acetilcolina, ad esempio utilizzando un inibitore delle colinesterasi. Non si tratta di antagonisti selettivi per un sottotipo di recettori muscarinici, ne esistono 5 tipi diversi, da M1 a M5, per cui il blocco di questi recettori, ad opera dell’atropina e della scopolamina, provoca un blocco generalizzato del parasimpatico.

I recettori muscarinici li troviamo nel SNC, ma anche nel periferico, dove questi recettori si trovano a livello delle sinapsi, tra le terminazioni del parasimpatico e le cellule effettrici.

I recettori muscarinici li troviamo anche a livello delle sinapsi tra le fibre simpatiche post gangliari e nelle ghiandole sudoripare. Il blocco di tali recettori operato da questi alcaloidi tropanici provoca una paralisi degli organi innervati dal parasimpatico e il fatto che non siano selettivi porta ad effetti a livello dell’occhio, del cuore, delle ghiandole sudoripare e ad un blocco delle secrezioni, una riduzione del tono e motilità della muscolatura liscia intestinale, rilasciamento della muscolatura liscia vescicale.

La non selettività di questi alcaloidi tropanici nel corso degli anni ha portato allo sviluppo di farmaci più selettivi per determinati sottotipi recettoriali, ad esempio M1, M3, e di farmaci con presenza di azoto quaternario che ne limita l’accesso al sistema nervoso centrale. Tra i farmaci sviluppati ricordiamo la Pirenzepina per il controllo della secrezione gastrica o Ipratropio bromuro per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva.

Ci sono dei tessuti che sono più sensibili agli effetti dell’atropina e in particolare le ghiandole salivari, sudoripare o bronchiali. Per avere effetti importanti a livello della frequenza cardiaca, questi effetti si accompagnano ad un blocco della salivazione ed effetti importanti sullo svuotamento vescicale.

Atropina, scopolamina: SNC

Sono effetti dose dipendenti, la scopolamina ha una maggiore facilità ad attraversare la barriera ematoencefalica, per cui già le dosi terapeutiche in alcuni soggetti può determinare amnesia e sonnolenza. In maniera dose dipendente questi alcaloidi tropanici procurano irrequietezza, irritabilità, fino ad arrivare ad allucinazioni e delirio.

Effetti degli alcaloidi tropanici a livello dell’occhio

Bloccano le risposte dell’acetilcolina del muscolo sfintere dell’iride e del muscolo ciliare, per cui producono dilatazione pupillare, quindi midriasi, riducono anche secrezioni lacrimali e producono ciclopegia, ossia paralisi del muscolo ciliare. Ricordiamo che la contrazione del muscolo ciliare è importante per mettere a fuoco gli oggetti da vicino. Per cui la midriasi si accompagna a visione indistinta proprio perché il muscolo ciliare non può essere contratto per la visione da vicino.

Gli effetti sono di lunga durata sia per l’atropina che per la scopolamina: nel grafico vediamo che la midriasi, la dilatazione pupillare, è di lunga durata e si accompagna agli effetti, sempre di lunga durata, sull’accomodazione. Questo ha portato allo sviluppo e all’utilizzo in oculistica di composti semisintetici o sintetici che hanno una durata di azione molto più breve, ad esempio per l’analisi del fondo oculare.

Perché il blocco dei recettori muscarinici può precipitare in attacco di glaucoma?

Il blocco dei recettori muscarinici in soggetti sensibili può precipitare in attacco di glaucoma perché la midriasi indotta, ad esempio dall’atropina, può determinare un affollamento a livello dell’angolo della camera anteriore dell’occhio, per cui l’umor acqueo, che viene secreto dall’epitelio ciliare e che defluisce nella camera anteriore, in realtà non può defluire attraverso il canale di Schlemm, questo può portare ad un aumento della pressione oculare.

Effetto dell’atropina a livello cardiovascolare

Mentre sono evidenti gli effetti a livello del cuore, che si esplicano tramite il blocco dei recettori M2 a livello del nodo del seno, il nodo atrioventricolare, gli effetti a livello della circolazione in realtà sono molto più blandi perché l’atropina, se è vero che determina tachicardia e una facilitazione della conduzione atrio-ventricolare, non ha effetti significativi a livello della pressione arteriosa e dei vasi, proprio perché il parasimpatico non controlla il tono dei vasi. Però il blocco della sudorazione indotto dall’atropina, che può essere anche di grado elevato, porta in via riflessa ad una dilatazione dei vasi sanguigni cutanei, nel tentativo di dissipare il calore. Si parla infatti di rossore da atropina.

Alcaloidi belladonna

Gli alcaloidi della belladonna inibiscono le secrezioni, come quella salivare, provocano secchezza della bocca, riducono le secrezioni bronchiali e inducono anche broncodilatazione. Per cui possono essere comunque efficaci contro la broncocostrizione, che è indotta da farmaci che stimolano i recettori muscarinici o anche da farmaci anticolinesterasici che, inibendo le colinesterasi, aumentano i livelli sinaptici dell’acetilcolina. Un tempo si utilizzavano come droga le sigarette a base di Datura stramonium per indurre broncodilatazione nei soggetti asmatici.

Effetti degli alcaloidi tropanici a livello gastrointestinale e vescicale

C’è una riduzione delle secrezioni, una riduzione della motilità e una contrazione degli sfinteri. A livello della vescica l’atropina previene gli effetti dell’acetilcolina che riguarda la contrazione del muscolo detrusore e il rilasciamento dello sfintere e del trigono. Per cui l’atropina determina una difficoltà alla minzione che può arrivare anche a ritenzione urinaria, ad esempio nei soggetti anziani.

Ghiandole sudoripare e temperatura corporea

Per quanto riguarda le ghiandole sudoripare, l’atropina riduce o blocca la sudorazione e questa dipendenza della dose ha un’azione adiaforetica e la compromissione della sudorazione può portare anche ad un aumento della temperatura corporea, ad esempio può determinare nei bambini e neonati febbre atropinica.

Gli effetti dell’atropina non si manifestano con la stessa intensità a livello degli organi e tessuti perché alcuni sono più sensibili agli effetti dell’atropina, per cui, in maniera legata alla dose, vediamo prima secrezione salivare, riduzione della secrezione bronchiale, riduzione della sudorazione, per avere poi, man mano che si aumentano le dosi, effetti molto netti a livello dell’occhio o del cuore, fino ad arrivare ad un’inibizione della minzione e della motilità intestinale. Quindi è chiaro che per avere inibizione della motilità intestinale e della secrezione gastrica con l’atropina inevitabilmente quest’effetto è accompagnato da secchezza delle fauci, tachicardia, visione indistinta, inibizione e riduzione dello svuotamento vescicale.

Sintomi da intossicazione da atropina

• Secchezza delle fauci.
• Midriasi.
• Tachicardia.
• Cute calda e arrossata.
• Agitazione e delirio.

Un tempo per ricordare i sintomi da intossicazione da atropina si ricorreva ad una sorta di filastrocca:

• Secco come un osso.
• Cieco come un pipistrello.
• Rosso come una rapa.
• Matto come un cappellaio.

Farmacocinetica

Gli alcaloidi della belladonna vengono ben assorbiti non solo dalla mucosa intestinale ma anche dalla membrana congiuntivale, per cui è possibile che atropina e scopolamina instillate a livello oculare per produrre midriasi vengano ben assorbiti dalla mucosa congiuntivale, cosa che può dar luogo anche degli effetti centrali. L’atropina viene metabolizzata per circa metà della dose a livello epatico, la quota restante viene escreta dai reni in forma immodificata.

Utilizzi attuali di atropina e scopolamina sono piuttosto limitati perché oggi si utilizzano o dei farmaci che hanno una durata di azione più breve, soprattutto in ambito oculistico, o dei derivati di semisintesi o di sintesi che hanno un profilo farmacocinetico o farmacorecettoriale diverso.

Atropina utilizzata attualmente per

• Blocco AV.
• In anestesia per inibire le secrezione ed il riflesso vagale.
• Antidoto dell’intossicazione da ChEI, inibitori dell’acetilcolinesterasi come gas nervini.
• Antidoto nell’intossicazione da funghi contenenti muscarina.

Scopolamina utilizzata attualmente per

• Prevenzione cinetosi, quindi per ridurre la nausea e il vomito in soggetti che soffrono di mal di movimento che si manifesta durante i viaggi. In questo caso vengono utilizzati delle preparazioni per via transdermica: sono dei cerotti dai quali la scopolamina rilasciata viene lentamente riassorbita. Questo riesce a garantire dei livelli terapeutici per diverse ore.

Oggi si utilizzano soprattutto derivati contenenti un ammonio quaternario, come l’Ipratropio bromuro utilizzato per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva. La presenza di un ammonio quaternario ne limita i volumi di distribuzione e anche la capacità di attraversare la barriera ematoencefalica, l’Ipratropio bromuro viene somministrato per via inalatoria.

Tossicità

È suggerita dalla paralisi degli organi innervati dal parasimpatico e l’intossicazione è quasi certa se, somministrando fisostigmina, non si ottiene ipersalivazione, ipermotilità intestinale, sudorazione. Questo a indicare che la fisostigmina inibisce l’acetilcolinesterasi e aumenta i livelli sinaptici di acetilcolina, quest’ultima trova i recettori muscarinici che in caso di intossicazione da atropina e scopolamina sono per gran parte occupati dagli alcaloidi tropanici.

Ricordiamo anche che i bambini sono più sensibili degli adulti agli effetti tossici di tali alcaloidi, per cui casi di intossicazione si sono verificati in seguito ad instillazione oculare di atropina e scopolamina.

Atropa belladonna

È una pianta erbacea e la droga è rappresentata dalle radici, anche se la farmacopea ufficiale nella sua monografia la indica costituita dalle foglie e dalle sommità fiorite. In realtà sia le foglie, le radici e le bacche sono ricche di alcaloidi tropanici. Secondo la FU il contenuto minimo degli alcaloidi totali, espresso come iosciamina, deve essere