Medicina interna 2

Medicina interna: il paziente con insufficienza epatica

Funzioni del fegato

Il fegato è un organo che riceve un doppio apporto di sangue: il 20% del flusso è un apporto di sangue arterioso che arriva dall’arteria epatica e l'80% di sangue che arriva al fegato proviene dalla vena porta. Questa convoglia sangue venoso dal tratto gastrointestinale, a basso ossigeno e alto apporto di nutrienti, ed è il primo ingresso di questi nel circolo sistemico. Ha varie funzioni importanti nel campo del metabolismo sia del proferire zuccheri, lipidi ma anche nella metabolizzazione di alcune sostanze che vengono assorbite a livello del tratto gastro-intestinale.

Il fegato è anche caratterizzato dalla funzione di produrre la bile tramite le vie biliari e contiene la cistifellea che aiuta ad assorbire ed eliminare alcuni nutrienti. Il flusso di sangue che arriva al fegato tramite la vena porta, che deriva dalla confluenza delle vene che decorrono il tratto gastro-intestinale (tratto delle vene mesenteriche), e quando il fegato non funziona correttamente la confluenza arriva anche dalla vena splenica (vena che drena il sangue dalla milza).

Dalla confluenza di dotto epatico destro e sinistro si sviluppa il dotto epatico comune, quando la bile arriva nella colecisti perde parte del contenuto che viene escreta nell’intestino. Il fegato ha un ruolo chiave nell’assorbimento dei nutrienti e il metabolismo; dal punto di vista macroscopico è spesso stato schematizzato in lobuli dove a ogni periferia ci sono le aree portali e al centro una vena centrale, questo favorisce il passaggio delle porzioni periferiche (attraversa i sinusoidi epatici) per arrivare alla vena centrale dove viene convogliato nelle vene epatiche e poi arriva alla vena cava inferiore.

In realtà, il fegato ha una struttura ad acino dove dagli spazi portali (formati da un dotto biliare, un ramo terminale della vena porta e un ramo terminale dell’arteria epatica) il sangue attraversa i sinusoidi epatici (costituiti dalla struttura delle cellule epatiche → epatociti) arrivando alla vena centrale che attraverso la vena sovraepatica fa sì che il sangue arrivi al livello della vena cava inferiore. I sinusoidi hanno una struttura molto elastica che consente il passaggio delle sostanze dal sangue agli epatociti e viceversa.

Metabolismo del fegato

Quindi il fegato ha un ruolo chiave nel metabolismo:

• Dei carboidrati - Il fegato è un deposito di glicogeno (zucchero complesso) da cui si ottiene il glucosio che ha un ruolo fondamentale nella regolazione della glicemia.
• Lipidi - Il fegato ha un ruolo chiave nella sintesi delle lipoproteine che sono costituite da varie proporzioni di colesterolo e trigliceridi associate a una parte proteica che ha una funzione chiave con il legame con i recettori per l’endocitosi di queste lipoproteine (LDL buono; HDL; trigliceridi e colesterolo totale parametri valutati per assetto lipidico).
• Proteine - Il fegato svolge una funzione di sintesi delle proteine ed è importante nel processo di catabolismo delle proteine, in particolare perché dall’ammoniaca (tossica) si arriva a sintetizzare l’urea che non ha tossicità e viene eliminata dai reni.

Le proteine che derivano dalla produzione epatica:

• Albumina: (3.5-5g /100 ml) è la principale proteina plasmatica del sangue, una riduzione di albumina (mantiene i liquidi dentro ai vasi) i liquidi tendono ad uscire negli spazi interstiziali e questo può determinare da un alto la formazione di ascite dall’altro negli spazi del tessuto sottocutaneo si può avere un accumulo di liquidi, infatti è responsabile della pressione oncotica che richiama i liquidi dentro i vasi.
• Fattori della coagulazione: (vitamina k-dipendenti) se il fegato funziona meno abbiamo una riduzione dei fattori di coagulazione (evitano i sanguinamenti) quindi il paziente è a rischio di emorragie. Esiste un parametro di laboratorio che si può usare per vedere se la coagulazione funziona bene o no ed è il PT (INR).
• Proteine che costituiscono lipoproteine: transferrina (trasporta il ferro), ceruloplasmina (trasporta il rame) …

Metabolizzazione e detossificazione

Il fegato ha un ruolo chiave nella metabolizzazione e detossificazione:

• Metabolismo di ormoni e farmaci - Il fegato è deputato a metabolizzare (smaltire) ormoni soprattutto steroidei:
  • Ormoni femminili (estrogeni e progesterone)
  • Ormoni maschili (testosterone)
  • Gruppo corticoidi che sono gli ormoni che regolano insieme a insulina e glucagone il metabolismo del glucosio
  • Mineralcorticoidi che regolano il metabolismo di acqua e sodio

Inoltre, il fegato svolge un ruolo chiave nel metabolismo dei farmaci come appunto attraverso il sistema del citocromo e uno dei ruoli dell’albumina è quello di legare alcuni farmaci.

• Metabolismo della bilirubina - La bilirubina è un prodotto che deriva dal catabolismo del gruppo EME quando i globuli rossi vengono distrutti dall’emoglobina si ottiene la bilirubina. Il catabolismo dei globuli rossi costituisce 80% delle fonti da cui deriva e più raramente deriva dal catabolismo o della mioglobina (proteina che sta nei muscoli) e dei citocromi. Un aumento della bilirubina porta all’ittero che è una colorazione giallastra della cute e mucose ed esistono due forme di bilirubina:
  • Indiretta: viene prodotta direttamente dal catabolismo dell’EME, non è idrosolubile e deve essere trasportata al fegato legata all’albumina ma a livello del fegato supera la membrana dell’epatocita, ci entra e viene glucoronata questo fa si che si formi la bilirubina diretta.
  • Diretta: è idrosolubile.

Quindi i globuli rossi in fase di invecchiamento vengono distrutti tramite l’attivazione dei macrofagi che producono la bilirubina indiretta non coniugata che legata all’albumina arriva al fegato e così riesce a essere secreta nella bile e arrivare all’intestino.

• Dotto epatico → colecisti → dotto cistico → coledoco → sfintere di Oddi (duodeno elimina bilirubina).

Nel lume del duodeno abbiamo dei batteri che rimuovono i residui di acido glucoronico formando una sostanza detta urobilinogeno che segue un percorso diverso ovvero in parte viene riassorbito e poi torna a circolare oppure rimanere in circolo e viene convertito in urobilina.

Se io faccio degli esami del sangue per valutare la funzione del fegato dal punto di vista della bilirubina andrò a dosare la bilirubina totale che se è alterata andrò a valutare anche la diretta (80%) e indiretta (20%).

Se faccio esami delle urine in una persona sana non trovo la bilirubina indiretta ma trovo tracce di bilinogeni, invece in un paziente patologico trovo bilirubina diretta o ci sono bilinogeni a concentrazioni elevate. A livello delle feci in un paziente sano i bilinogeni sono presenti, invece in un paziente patologico le feci sono bianche (acoliche).

L’alterazione della bilirubina prova l’ittero che è dovuto a un aumento della concentrazione della bilirubina nel plasma (>2.5 mg/100 ml). Se i valori sono tra 1mg e 2.5mg/100 ml il primo punto dove si nota che c’è un accumulo di bilirubina sono le sclere → subittero.

• Produzione dei sali biliari - I sali biliari vengono prodotti dal fegato ed eliminati dalla bile nell’intestino, svolgono una funzione di emulsione perché i lipidi e alcune vitamine (liposolubili) hanno bisogno di un’emulsione lipidica per essere correttamente assorbiti, se i sali biliari non sono presenti può esserci un malassorbimento dei grassi e un ridotto assorbimento delle vitamine liposolubili (vitamina D e K) → K serve per i fattori di coagulazione e D per metabolismo osseo.
• Immagazzinamento di sali minerali e vitamine - Il fegato svolge un ruolo di immagazzinamento di alcune sostanze come ferro e rame e alcune vitamine come la vitamina B12 e l’acido folico (la loro carenza provoca anemia perché servono per produrre globuli rossi).

Insufficienza epatica

L'insufficienza epatica è compromissione della funzionalità epatica, dal punto di vista temporale si distingue in acuta e cronica.

Insufficienza epatica acuta

Compromissione rapida della funzionalità epatica che in genere è condizionata dalla morte degli epatociti e viene associata alla compromissione completa del fegato. Le cause sono i farmaci (es. intossicazione da paracetamolo), epatite C, B, A (possono dare anche forme croniche tranne A), fosforo giallo, solventi industriali…

Insufficienza epatica cronica

Si caratterizza per una progressiva e lenta compromissione delle funzionalità epatiche (es. cirrosi). Può manifestarsi tramite ipertensione portale, a livello cutaneo, ematico e possono esserci alterazioni neurologiche.

Cirrosi epatica

È un quadro comune cioè non è la causa ma bensì l’effetto, si ha una progressiva perdita di tutte le funzioni del fegato e quindi porterà a un’insufficienza epatica.

Le manifestazioni cliniche sono: scompenso ascitico, emorragia da varici esofagee, coma epatico, ittero, solo alterazioni degli esami. La cirrosi epatica è una condizione che viene definita sulla base dell’aspetto anatomo-patologico quindi è una epatopatia cronica che sovverte la struttura lobulare del fegato a seguito di necrosi degli epatociti e quindi si crea una risposta cicatriziale formando una fibrosi connettivale e per finire rimpiazza il tessuto perso con una rigenerazione nodulare (non è in grado di ricreare la struttura iniziale).

Le cause che conducono alla comparsa della cirrosi sono: alcol, epatite, stasi biliare cronica e steatoepatite non alcolica associato a obesità e diabete, poi più raramente da cause circolatorie, cause metaboliche e cause sconosciute (criptogenetica).

Cirrosi alcolica

L’alcol è potenzialmente dannoso per organismo e fegato e il danno che si instaura a livello del fegato è proporzionale al quantitativo di alcol e alla durata di assunzione. 2/3 unità alcoliche per uomo e 1/2 unità alcoliche per la donna sono considerate a basso rischio mentre valori superiori sono ad alto rischio. Nel paziente cirrotico c’è un’assunzione prolungata di alcol e ci sono individui predisposti che la manifestano prima di altri.

Il primo danno che si instaura con l’alcol è la steatosi epatica (fegato grasso) dove si ha un accumulo di trigliceridi all’interno degli epatociti al microscopio si nota che presentano un vacuolo all’interno. Esso si può presentare a causa di un eccessivo apporto con la dieta oppure per un difetto di smaltimento dei lipidi. Il paziente si presenterà asintomatico e avrà un aumento degli enzimi del fegato e bilirubina, l’ecografia ci consente di vedere meglio la steatosi e non è invasivo e si noterà un fegato “brillante”.

Generalmente la steatosi regredisce modificando la dieta oppure se legata all’alcol diminuire le quantità. La cirrosi alcolica quindi è la forma più comune di cirrosi ed è preceduta da una fase di steatosi ancora reversibile, nel momento in cui si instaura una necrosi si ha la comparsa della fibrosi a livello lobulare e poi il quadro di cirrosi macronodulare.

Il danno che conduce alla cirrosi alcolica è fino a un certo punto reversibile, mentre nella fase più complesse dove si arriva a fibrosi e cirrosi anche la completa eliminazione dell’alcol non farà progredire la funzionalità epatica.

Cause virali della cirrosi

La seconda causa di cirrosi è quella che deriva dai virus epatitici i più frequenti sono B e C:

• Virus epatite B: virus a DNA con un decorso in cui l’infezione acuta non dà sempre un quadro clinico conclamato ma rimane quiescente negli epatociti e può riattivarsi con depressione del sistema immunitario.
• Virus epatite C: virus a RNA con struttura complessa per cui sono arrivati dei farmaci antivirali con efficacia eccezionale. Ha una prevalenza in Cina, Nigeria, Egitto, Russia…

I virus epatitici possono causare:

• Epatiti acute: epatite A, B, C, dove avviene una necrosi e infiammazione a livello epatico e se vado a dosare gli esami del sangue abbiamo un aumento di transaminasi (ALT e ALF), il quadro ha una durata di 4-6 settimane.
• Epatiti croniche: hanno una persistenza prolungata più di 6 mesi.

Tra le altre cause possibili di cirrosi abbiamo la cirrosi biliare ovvero una condizione di stasi biliare cronica che condiziona un danno epatico perché la bile non viene eliminata come dovrebbe ma rimane a livello del fegato. La NAFLD, riconosciuta negli ultimi anni, è un disordine che insorge più frequentemente in donne obese di mezza età. L'obesità, l'iperglicemia e l'iperlipidemia (insulino resistenza) sono comunemente associate alla NAFLD e sono considerate condizioni predisponenti. In alcuni casi indolente, in altri cirrosi tramite l’infiammazione.

Riepilogo del circolo epatico

Il circolo epatico è molto particolare, ha una parte di apporto di sangue che arriva da un circolo arterioso (arteria epatica), ha la possibilità di far passare attraverso il fegato il sangue che arriva dal tratto gastro-intestinale che viene convogliato a livello del fegato dalla vena porta. La vena porta deriva dalla confluenza delle vene che raccolgono il sangue dal tratto gastrointestinale sup e inf (mesenterica inferiore e superiore) e dalla confluenza della vena che raccoglie il sangue dalla milza (vena lienale). La vena porta si dirama poi in una serie di sotto branche portando poi questo sangue venoso (ricco di nutrienti).

Il fegato svolge un ruolo chiave nella funzione di produzione della bile, dal fegato il dotto epatico destro e sinistro si riuniscono in un dotto epatico comune, il dotto cistico convoglia la bile inizialmente nella colecisti (svolge una funzione di concentrazione della bile), durante i pasti la bile passa dalla colecisti al coledoco fino al tratto del duodeno dove si trova lo sfintere di Oddi. Nella stessa area si trova il dotto pancreatico di Wirsung che raccoglie le secrezioni degli enzimi pancreatici.

Il fegato ha una struttura anatomica molto particolare, è organizzato in acini che partono dalla triade portale e arrivano alla vena epatica centrale, in questo percorso (costituito da epatociti) si ha passaggio di sangue ricco di nutrienti ma povero di ossigeno fino alla vena centrale e nel senso opposto si ha il passaggio della bile fino ai dotti biliari dove poi progressivamente viene convogliata nelle diramazioni delle vie biliari intraepatiche fino ad arrivare al dotto epatico destro e sinistro.

Esami di laboratorio per la funzionalità epatica

• Transaminasi ALT-AST: indice della stabilità della membrana degli epatociti che se vengono danneggiati o sono in progressivo danno vengono liberati questi enzimi. Indice di citolisi ovvero si alzano se c’è una condizione di necrosi degli epatociti.
• Albumina, pseudocolinesterasi: proteina per vedere se il fegato produce correttamente le proteine, indice di sintesi.
• Bilirubina totale e frazionata: marcatore utile per la capacità di coniugazione ed escrezione del fegato, può essere dosata in diretta o indiretta.
• Fosfatasi alcalina (ALP): serve per valutare la corretta escrezione delle vie biliari (colestasi).
• PT (INR) e PTT: test di laboratorio, il PT viene usato più frequentemente e serve per valutare la capacità di sintesi dei fattori di coagulazione.
• Aumento dell’ammoniaca (NH3): il fegato ha un ruolo chiave nel metabolismo dell’ammoniaca che è una sostanza che viene prodotta e assorbita a livello dell’intestino e il fegato la trasforma in urea.
• Ipergammaglobulinemia policlonale: tracciato elettroforetico ovvero le proteine che ci sono nel plasma si dividono in base al peso e fanno una specie di banda che è tanto più intensa quanto è maggiore la concentrazione delle proteine.

Cirrosi classica

Viene definita come una epatopatia cronica con sovvertimento strutturale lobulare del fegato a seguito di:

• Necrosi degli epatociti: la reazione alla necrosi è la formazione di una fibrosi connettivale.
• Fibrosi connettivale: rigenerazione nodulare, gli epatociti si rigenerano ma creando noduli che non hanno più la struttura del parenchima regolare epatico.

Questo sovvertimento strutturale comporta un ostacolo della circolazione nei sinusoidi provocando un aumento delle resistenze all’interno del fegato. Per cui il risultato che si ha molte volte con la cirrosi è la comparsa dell’ipertensione portale con delle manifestazioni associate:

• Splenomegalia: ingrandimento della milza che comporta un aumento della funzione della milza (ipersplenismo).
• Circoli collaterali.
• Ascite.
• Encefalopatia porto-sistemica: danno a livello del sistema nervoso centrale correlato all’aumentate concentrazioni di ammoniaca.

Per cui si ha un deficit di funzione dell’epatocita che porta a insufficienza epatica. L’ipertensione portale è facile da interpretare se si tiene in considerazione l’anatomia della vena porta: il circolo epatico è un circolo a flusso elevato (1.5 L/min) che per 80% è costituito da sangue che arriva dalla vena porta e 20% sangue che arriva dall’arteria epatica, il sangue si muove da un distretto all’altro per una differenza di pressione (nella vena porta la pressione…).