Linfociti T non convenzionali doppi negativi

Linfociti T non convenzionali

Linfociti γδ doppio negativi

Nell'uomo sono presenti 3 subset di linfociti γδ, classificati in base alla catena Vδ. Essi sono sempre associati sulla Vγ9 catena negli adulti e nella struttura del TCRγδ:

• Vγ9 Vδ1 (20%)
• Vγ9 Vδ2 (75%)
• Vγ9 Vδ3 (1-5%)
• Agonisti notizia non peptidica
• Fosfoantigeni
• EPCR (recettore proteina C endoteliale)

Fonti di fosfoantigeni

Strutture a 5 atomi di carbonio contenenti uno o più residui di fosfato in posizione critica.

La loro produzione avviene nella via metabolica del mevalonato nella quale si formano intermedi come IPP (isopentenil pirosfostato) di agonisti da fosfoantigeni.

• Batteri - utilizzano via differente (ciclo di Rohmer) formazione: fosfoetanolo, colesterolo e IPP
• Virus - ciclo del mevalonato aumenta (es. infezione HIV)
• Cellule tumorali - notevole incremento via del mevalonato.

Generalmente quindi, i linfociti γδ5 riconoscono cellule stressate da infezioni o trasformazioni neoplastiche.

L'incremento - in cui viene incrementata la produzione di fosfoantigeni.

Dal punto di vista terapeutico:

• Modulazione produzione fosfoantigeni
• Farmaci: statine - contro ipercolesterolemia familiare
• Bisfosfonati - per l'osteoporosi o gli osteosarcomi inutile primo principio iodio

Riconoscimento dei fosfoantigeni

Il TCR dei γδ riconosce i fosfoantigeni di questo è presentato dalla target cell coniv Bottirofilina 3.

Ha una struttura caratteristica, composta da una sola catena con:

1. Dominio esterno variabile (sito di legame)
2. Dominio esterno costante (HCA)
3. Dominio interno transmembrana e sito di legame

Linfociti non convenzionali

Linfociti γδ doppio negativi e linfociti γδ8

Nell'uomo sono presenti 3 subset di linfociti γδ, classificati in base alla catena Vδ essi sono sempre associati sulla Vγ9 catena negli adulti ed è il struttura dei TCR _γδ:

• Vγ9 Vδ1 (20%)
• Vγ9 Vδ2 (~75%)
• Vγ9 Vδ3 (~1-5%)
• Ag di notizia non peptidica
• Riconoscono fosfoantigeni
• Riconoscono EPCR (recettore proteina C endoteliale)

Fonti di fosfoantigeni

Strutture a 5 atomi di carbonio contenente uno o più residui di fosfato in posizione critica.

La loro produzione avviene nella via metabolica del mevalonato nella quale si formano intermedi come IPP (isopentenil pirofosfato) da ghiaccia da fosfoantigeni.

• Batteri → utilizzano via differente (ciclo di Rohmer) → formazione fosfoantigene colesterolo e IPP
• Virus → ciclo del mevalonato aumenta (es. infezione HIV)
• Cellule tumorali → notevole incremento via del mevalonato.
• Infezioni → incremento fosfoantigeni

Solitamente quindi, i linfociti γδ8 riconoscono cellule stressate da infezioni o trasformazioni neoplastiche.

→ In cui viene incrementata la produzione di fosfoantigeni.

Dal punto di vista terapeutico:

• Modulazione produzione fosfoantigeni:
• Inibitori della ridutitasi utilizzata
• Farmaci: statine → contro ipercolesterolemia familiare
• Bisfosfonati → per l’osteoporosi e gli osteosarcomi

Riconoscimento dei fosfoantigeni

Nel TCR dei γδ8 riconosce i fosfoantigeni e questo è presentato dalla target cell come il recettore Butirofilina 3.

Ha una struttura caratteristica composta da una sola catena con:

1. Dominio esterno variabile (sito d legame)
2. Dominio esterno costante (HCA)
3. Dominio interno transmembrana e sito di legame

I linfociti T γδ

I linfociti T γδ sono cellule presenti:

• A livello del sangue periferico
• A livello dei vari tessuti
• Nei vari epiteli (cellule di tipo intraepiteliale)

T γ 9 e V δ 8 antinfettivo (antitumorale)

1. Fosfoantigene, piobottio:
2. Virus (capside e -)
3. Cofoscons

Linfociti δδ3 sottopopolazioni

• γ9δ1 → riconosce molecole da stress
• γ9δ2 → maggiormente presente nel sangue periferico (fosfoantigeni)
• γ9δ3 → EPCR

Fosfoantigeni: (molecola a 5C fosforilata)

• Pathway del mevalonato
• Ciclo di Rho

Butirofilina 3A1 è espressa sulle APC e presenta il fosfoantigene (meccanismo di cambiamento).

Funzioni

Una volta attivati dai fosfoantigeni, svolgono diverse funzioni biologiche:

• Producono citochine e chemochine
• Maturazione cellule dendritiche
• Cooperano coi linfociti β per la produzione di anticorpi
• Hanno una potenza stimolante citotossica verso cellule infette da virus o tumorali
• Regolazione della funzione delle cellule effettrici: crescita fattori di crescita
• Innescoc cellule T α β → facilita presentazione dell’AP
• APC possono coadiuvare l’istruzione di linfociti T

Possono avere questa stimolul indipendentemente dall’esposizione ai fosfoantigeni.

Perché possono esprimere il recettore attivatorio della citotossicità (NKG2D) sulla cellula target che ha come ligandi molecole come MIC-A o MIC-B.

Questo può essere considerato nell’applicazione clinica.

Plasticità

In base all’applicazione clinica, dove servono, esse, in presenza di determinate citochine polianteine, possono diventare: Th 1, Th FH, APC, Treg, Th 17.

• Th 1: citotossicità
• Th FH: autoimmunità
• APC: vaccinazione adiuvante
• Treg: regolazione
• Th 17: infiammatoria
• APC: linfo helpful
• Via di recluta macrofagi
• ADCC citotossica
• Rilascio di citochine, IL-2, IL-11, IL-13, IL 17
• Eff calm. INF.gamma, NF κ
• Espressione recettori indotto pop degli FAS-L o TRAIL

Mancata cooperazione TP

Uno dei meccanismi importanti viene definito di: tolleranza periferica o di mancata cooperazione TP. I linfociti T (riconoscono ag potenzia self): sono stati eliminati (a livello clinica) in periferia, per cui linfociti B non possono essere attivati.

Possono essere "perforatori", perde alcune cellule Capi helper, possono fornire " l’help" alle cellule periferiche, di troppe cellule (patologie autoimmunitarie).

I linfociti T possono produrre autoanticorpi.

Le cellule autoreattive non vengono più tenute sotto controllo.

Meccanismo di rottura minimizzazione molecolare.

Cellule di tipo NC non convenzionale

• Cellule MAIT
• Cellule NKT
• Doppio negativi

Cellule MAIT

Prodotte a livello timico.

È una sottopopolazione di linfociti T non convenzionali dell'immunità innata: queste cellule sono presenti a livello delle mucose (retto, gastrointestinale, polmoni). Esse riconoscono metaboliti della vit B tramite il proprio TCR che è così strutturato: catena a invariante (a constante) Va 7.2 - Ja 33/12.2 catena B (VB 2) VB 13 vengono presentati al TCR dalla MR1 sulla cellula target. (macrofagi)

Fenotipicamente

Oltre al TCR, sono caratterizzate da altri marcatori di attivazione: CD8/CO69 - CD161- non tutte sono DR4 (10-20%), alcune presentano anche CD8 (75%) possono avere un fenotipo effettore -> un fenotipo naïve (o memory) Movia il receptore di.

Funzioni

1. A livello timico vengono selezionate cellule MAIT con capacità effettore.
2. Escono dal timo e migrano in periferia (polmoni mucosa) dove interagiscono con i microbiomi e vengono attivate:

• Attivata dipotesica contro cellule infette e neutrali e aghi delle cellule dendritiche.
• Indotte la secrezione di citochine IFM y e TNF a IL (4).
• Espansione clonale e migrazione nei tessuti mucosoli (memory).

Meccanismi

(Per essere attivate) TCR dipendente -> dal legame tra TCR e MR1 della cellula infetta e le attiva la MAIT.

Indipendente -> dal legame, la MAIT è attiva e rilascia INF y che potenzia la risposta immunitaria.

Fattore di trascrizione

• Th1 -> iBET
• Th17 -> IFNT

Infezioni e innesco delle patologie autoimmunitarie

I linfociti T_h producono citochine che forniscono il help ai linfociti B e vi è anche IL-4 e IL-5.

Nelle patologie allergiche, i linfociti T_h possono avere ruoli simili a T helper 2 o simili T helper 1.

Funzioni

• Esocitosi granuli
• Produzione citochine proinfiammatorie
• Reclutamento leucocitario
• Azione antibatterica

Caratteristiche

• MR1 monomerico
• TCR α β invarianti (4 α 2 β 2)
• Esprimono un recettore invariante TCR (di tipo α e β)

Possono essere denominate anche "cellule doppie negative": in quanto non esprimono i co-recettori in forma:

• CD8⁺
• CD4⁺

Meccanismo delle MAIT nell'immunità antibatterica

1. Selezione timica da parte delle cellule endopietiche
2. Le cellule con funzione effettiva escono dal timo e circolano nel sangue fino ai tessuti mucosali
3. Qui possono essere attivate con 2 meccanismi:

TCR dipendente

• Si ha legame tra TCR e MR1
• Attivazione
• Espansione clonale
• Produzione di perforina e granisini
• Produzione di citochine (TNF e IFNγ)
• Attivazione e reclutamento di cellule effettori (macrofagi, neutrofili e DC)

TCR indipendente

• Indipendentemente dal legame
• Le MAIT si attivano e rilasciano IFNγ
• Che potenzia la risposta immunitaria
• (Es. T Hle immunity) e ha azioni citotossiche sulla cellula infetta

Cellule NKT

3) Cellule NKT originano nel timo sono linfociti T DN che esprimono molecole tipiche dei linfociti T (recettore TCR α/β) e molecole tipiche degli NK (NK 1.1).

Essi riconoscono glicolipidi presentati da CD 1 d.

Molecole CD 1

Molecole CD 1 sono poco polimorfe e sono strutturalmente simili alle MHC 1 essendo costituite da:

• Catena α invariante → forma una tasca profonda dove si inserisce per intera la coda (lipidica, 3 subunità di C) dei glicolipidi
• β2-microglobulina

Mentre la porzione glicidica sporge all'esterno e viene riconosciuta dal TCR.

La molecola CD1 ha solo 4 varianti selettive:

• CD1 - a
• CD1 - b → presentano glicolipidi ai linfociti T α/β - DN
• CD1 - c
• CD1 - d → presentano glicolipidi ai NKT

La porzione lipidica contenuta nella tasca del recettore CD 1 d e il glicolide sintetico (α-galattosil-ceramide cerotta della spugna marina) contiene una fitosfingosina ed una lunga catena di a.g. (26).

TCR

Dei linfociti NKT è un recettore costituito da:

• Catena α 24 (V9m) e α14 (doma)
• Catena β 8, β12 e β13

Funzioni

Dopo aver riconosciuto ag. vengono attivati e vengono avviate funzioni:

• Hanno attività citotossica
• Producono citochine che inducono:
• Attivazione dei macrofagi e regola la presentazione da H et a L et
• Induce la transattivazione delle cellule NK (INFγ)
• Attivazione delle cellule dendritiche che a loro volta inducono produzione di linfociti T(H 1, 1.2)
• Attivazione dei cuteokine e il differenziamento direttamente o indirettamente
• Attivazione dei linfociti B e dei neutrofili