Immunità tumorale e anticorpi monoclonali

Immunità tumorale

La cellula tumorale, in quanto tale, esprime delle proteine che derivano da prodotti di geni mutati. Quindi potenzialmente sono proteine alterate che potrebbero essere riconosciute dal nostro sistema immunitario come non-self (proprio perché alterate). Questa rappresenta un po’ la base dell’immunosorveglianza.

Teoria dell’immunosorveglianza

È stata proposta da Burnet nel 1950. Secondo Burnet, il sistema immunitario è in grado di riconoscere e di eliminare tutte quelle cellule anomale che vanno incontro a mutazioni prima che queste generino un tumore. Inizialmente, questa teoria non venne tenuta in considerazione perché non si attribuiva al sistema immunitario un ruolo protettivo anche nei confronti di una cellula tumorale. L’idea infatti era quella che il sistema immunitario esistesse solo per proteggere l’uomo dai microbi esogeni. Negli anni la ricerca scientifica è andata avanti ed evidenze a supporto di questa teoria hanno permesso di confermarla. Queste sono state:

• Esperimenti fatti sui topi in laboratorio una volta scoperte le sostanze carcinogene.
• Presenza di infiltrati linfocitari all’interno del tumore.
• Presenza di linfonodi reattivi che drenano il tumore. Questo sta a indicare che potenzialmente il tumore richiama i linfociti e quindi attiva una risposta immunologica. Molto spesso questi infiltrati linfocitari indicano una prognosi migliore.
• Pazienti e anche topi che presentano un’immunodeficienza mostrano un’incrementata incidenza di alcuni tipi di tumori. Questo è vero soprattutto nel caso dell’immunosoppressione dovuta all’AIDS. Quindi pazienti con AIDS che hanno un’immunodeficienza legata alla distruzione dei linfociti da parte del virus, molto spesso muoiono oltre che per le molte infezioni che insorgono, per la comparsa di tumori ad eziologia virale come il linfoma di Burkitt o il sarcoma di Kaposi.

Tutto questo dimostra che (take home message) il sistema immunitario in un individuo immunocompetente è fondamentale per contrastare patologie di tipo tumorale.

Antigeni tumorali

Tutti questi studi, che sono stati svolti dal 1700 ad oggi, hanno portato a comprendere che il tumore esprime degli antigeni tumorali. Le cellule tumorali derivano da una cellula self che presentava SOLO antigeni self. La cellula tumorale invece presenta anche antigeni non-self (che però sono una minoranza in quanto la maggior parte di essi sono self). Inoltre, la difficoltà nello scatenare una risposta immune efficiente è fornita dall’assenza di danger signals, cioè tutti quei segnali di pericolo che generalmente derivano da microbi che possono essere potenti attivatori della risposta immune. Il riconoscimento di un microbo è molto più facile perché ha un DNA molto diverso.

Sulla base degli antigeni tumorali è stata fatta la prima classificazione:

• Antigeni tumore-specifici: antigeni che si identificano sulla cellula tumorale ma non su quella normale. Quindi proteine che si trovano esclusivamente sul tumore.
• Antigeni tumore-associati: antigeni presenti anche sulle cellule normali ma espressi in maniera aberrante sulle cellule tumorali. Questa loro espressione aberrante in qualche modo può arrivare a rompere la tolleranza che ci può essere verso queste proteine self.

Oggi abbiamo invece una classificazione più moderna, basata su meccanismi molecolari.

• Antigeni prodotti da geni mutati che possono avere un ruolo nella proliferazione del tumore. Comprendono mutazioni di protooncogeni o di oncosoppressori, che sono sicuramente mutazioni importanti nel fornire un vantaggio alla cellula tumorale. I prodotti di geni mutati sono processati come antigeni e sono quindi esposti sui complessi MHC.
• Prodotti di geni over espressi o espressi in maniera aberrante. Inizialmente vennero definiti tumor associated antigens.

Esempi:

• HER-2 che fa parte della famiglia HER il quale è over espresso nel carcinoma della mammella e anche in altri carcinomi. Si tratta di un protooncogene NON mutato, bensì over espresso nella cellula tumorale. Molto spesso questa mutazione è associata ad un’amplificazione genica.
• Un altro esempio è la tirosinasi, un enzima espresso esclusivamente nel melanocita e quindi over espresso nel melanoma.

Questi enzimi, che normalmente non sono riconosciuti dal sistema immunitario (tolleranza), quando over espressi scatenano una risposta immune rompono la tolleranza.

• Antigeni virali: si tratta di virus oncogeni, quindi di antigeni virali potenzialmente molto immunogenici e ben riconosciuti dal sistema immunitario. Esempi di virus oncogeni nell’uomo, quali l’HPV che è associato al tumore della cervice uterina, il virus di Epstein-Barr associato al linfoma di Burkitt e al carcinoma nasofaringeo, i virus HBV e HCV associati all’epatocarcinoma e l’Helicobacter Pylori che è associato al tumore allo stomaco. Ci sono grosse evidenze che i linfociti T possano attivarsi verso questi antigeni.

Immunoediting

La cellula tumorale rilascia degli antigeni o comunque viene fagocitata e presentata dalle APC alle cellule immunitarie nel linfonodo. Vengono quindi attivati linfociti T specifici che migrando a livello del tumore e iniziano a degradare le cellule tumorali senza la necessità di ricevere il costimolo. Questo è quello che potenzialmente dovrebbe avvenire. In realtà questo meccanismo non si verifica in tutti i tumori in quanto non tutti riescono ad essere controllati dal sistema immunitario.

È stata sviluppata quindi la teoria moderna che è la cancer immunoediting, la quale indica la relazione che si instaura tra la cellula tumorale e il sistema immunitario. Questa teoria descrive attraverso tre eventi chiave quella che è l’evoluzione della relazione tumore-sistema immune. I tre eventi chiave in questione sono:

• Elimination
• Equilibrium
• Escape

È anche definita la teoria delle tre E. Secondo quanto affermato da questa teoria, le tre fasi in questione si susseguono cronologicamente nel tumore.

1. Eliminazione: corrisponde all’immunosorveglianza del cancro, quella appunto definita da Burnet. Le cellule tumorali presentano antigeni modificati rispetto a quelli self che permettono loro di essere riconosciute dal sistema immunitario.
2. Equilibrio: il sistema immune continua a degradare le cellule tumorali ma queste continuano a crescere e modificarsi, diventando quindi sempre più eterogenee. Siamo in una fase di equilibrio perché il tumore rimane stabile, non cresce e non viene distrutto; ovviamente si tratta sempre di una condizione dinamica di proliferazione e morte cellulare.
3. Escape: il tumore riesce a sfuggire al controllo immunitario e non venendo più eliminato, incomincia a crescere in maniera incontrollata. Questa fase è fortemente influenzata dal sistema immunitario, per questo si chiama cancer immunoediting fatto è proprio il sistema immunitario che fa l’editing e quindi la selezione del tumore.

Riassumendo l’immunoediting. Inizialmente, nella fase di eliminazione, vengono attivati tutti quei meccanismi effettori quali i Ly CD8⁺, i Ly CD4⁺ e le cellule NK. Dopodiché si entra in una fase di equilibrio in cui tante cellule tumorali vengono eliminate e tante continuano a formarsi. Infine, il tumore continuando ad accumulare mutazioni random nella sua progenie, diventa una popolazione di cellule tumorali sempre più eterogenea; ed è su questa popolazione eterogenea che il sistema immunitario eserciterà una pressione selettiva. Il sistema immunitario continuerà a distruggere quelle cellule più immunogeniche, più suscettibili, mentre altre cellule diventano sempre più capaci di non farsi riconoscere dal sistema immunitario accumulando mutazioni.

Quelle cellule che restano quindi sono quelle non riconosciute perché hanno applicato strategie per evadere dalla risposta immunitaria. Infatti, alcune cellule potrebbero aver spento l’espressione delle molecole MHC. Quindi queste mutazioni che continuano ad accumularsi sono responsabili della selezione delle cellule tumorali che sopravvivono. Nella fase dell’escape, che è quella della progressione, le cellule in grado di sopravvivere e di sfuggire dalla risposta immune prendono il sopravvento e quindi abbiamo la fase di progressione e il sistema immune non riesce più a controllare questa risposta.

Meccanismi utilizzati dal tumore per sfuggire alla risposta immunitaria

Sono tantissimi e spesso coesistono.

1. Inefficiente presentazione degli antigeni tumorali. Può accadere che nella crescita del tumore compaiano mutazioni che portino a down regolare l’espressione delle molecole MHC o down regolare tutto quel macchinario di geni che regolano la funzionalità del proteasoma che a sua volta serve a processare e presentare gli antigeni in associazione alle molecole MHC. Il tumore talvolta comincia anche a spegnere l’espressione di determinati antigeni tumorali. Utilizzando queste strategie, e altre, il tumore riesce a sfuggire alla risposta.
2. Richiamo di molecole e citochine con ruolo immunosoppressivo. Il tumore up-modula citochine immunosoppressive come TGF-β e IL-10 o molecole come AIDO che interferiscono nella sopravvivenza dei linfociti T. Si avrà quindi l’induzione allo sviluppo di linfociti T-Reg inducibili e lo sviluppo di una classe di cellule molto studiate, che caratterizzano il microambiente tumorale: le cellule soppressive di derivazione mieloide.