Geni oncosoppressori e geni mutatori

Oncosoppressori

Oncosoppressori: sono geni che normalmente dovrebbero favorire t_cell programmata.

Bloccano proliferaz_cell.

Cod x prot che inducono:

• Apoptosi.
• Adesione cell (così evitano metastasi, in giro).
• Blocco ciclo cell.
• Blocco attività end apopattica degli oncogeni.

P53 è un gene oncosoppressore supremo.

"Il guardiano del genoma": i pz con P53 mutato avranno più tumori nel corso della loro vita.

Del o mutato con perdita tot, è recessiva: entrambi gli oncosoppressori devono mutare, con conseguenze di eccesso endocrescita cell.

Quindi: è mutata per perdita di fine (ipoattività):

• Del.
• Rottura gene.
• Mutazioni puntiformi.
• Perdita fine siti stop.

Oncosoppressori

Oncosoppressori: sono geni che normalmente dovrebbero favorire t cell programmata.

Bloccano proliferaz cell.

Cod x prot che inducono:

• Apoptosi.
• Adesione cell (così evitano metastasi in giro).
• Blocco ciclo cell.
• Blocco attività enz endolate degli oncogeni.

P53 è un gene oncosoppressore imprtimo.

"Il guardiano del genoma": i pz con P53 mutato avranno più tumori nel corso della loro vita.

Del o mutati con perdita tot il recessiva: entrambi gli oncosoppressori devono mutare, con conseguenza di eccesso endocreria cell.

Quindi: è mutato per perdita di fine (ipoattività):

• Mutaz patiti.
• Rottura gene.
• Perdita fine siti stop.

p53: cosa fa?

Problema (danno DNA, ipossia, radiazioni, cancerogeni, mutageni ...).

Si attiva p53 attiva altri geni.

• Arresto cell.
• Apoptosi.

Se p53 è stato colpito dalla mutaz.

Non svolge più la sua fine proliferaz cell e insorg. tumore.

Ecco anche perché possiamo passare pure anni prima che si inst. il tum.

Perché p53 è il guardiano del genoma?

Altri oncosoppressori, se mutati, rischio cancro in organo specifico, invece p53 rischio di tutti i tumori!!!

Quando mutaz p53 è germinale e si trasmette, la prole ha un rischio elevato (50% prob di ereditare p53 mutato) di sviluppare tumori ereditari.

Pag 542 libro genetica "Gene oncosoppressore TP53".

Tumor Protein 53 (17 p13.1).

Prot p53 (53 kDa) (393 aa).

Chi eredita una copia mutata di TP53 ha la sindrome di Li-Fraumeni (predisposizione a sviluppo di tumori in pz tss).

p53 è un TF regolato da Mdm2.

Mdm2 → degradazione p53.

p53 DNA danneggiato: ruolo di p53.

Non si legano → p53 si accumula nelle cell.

MOTC waf1 (p21 inib cdk).

p21.

cycE-cdk2 (checkpoint G1/S) (motore del retrocontrollo).

cyc-d-cdk4 non può più fosforilare.

pRB=E2F.

E2F inattivo-IperP.

Cell bloccate in G1.

Criogenati in G1.

cyc-d-cdk4.

cas-cdk in generale.

E nelle chkpoint.

Presenza di oncogeni virali

Presenza di oncogeni virali.

Oncogene virale: ras.

Leg Mdm2 con p53 + → p53 non viene più degradato.

T cardpont p14.

Apoptosi.

Gene BAX.

Prot BAX.

Prot BCL-2.

BCL-2 (cassetta di sicurezza per apoptosi → com BCL-2 inattivo, la cassetta di sicurezza per apoptosi, → stim apoptosi → le cell muo vol apoptosi.

rpB.

BRCA1 e BRCA2

BRCA1 e BRCA2 17 p21 13 q12-q13.

Mutato porta alla suscettibilità al tumore ovarico e mammaro.

Cod x prot BRCA2.

Se muta causa cancro a mammella.

BRCA1 cod x msr BRCA1:

• Risposta al danno DNA (riparazione danno).
• Regola trascriz.
• Aggiunge Ub per degradare altre prot.

Retinoblastoma

Retinoblastoma (pag 540).

Gene RB13 q14.1-q14.2.

Cod x fosfoprot nucleare pRB.

• 1) m G₁ pRB leg E2F.
• 2) m G₁ Cicl E-Cdk2 ---> cat. chin. a fosforilazione ---> progressione in S.

[Cicl D - Cdk4].

pRB fosforilato non può leg E2F.

E2F (*** TP).

Trascrive macch. sint. per sintesi DNA.

DNAd min sintesi trscriz. macch sint per sintesi prot ciclo E.

G₁ cell si regola per ingresso S.

rna codifica Cycl --- >p21 (cancro senza regolazione).

ATM ATR rilevano danno.

3) m S pRB nem e defosforilata ad E2F inattivato.

Quando RB è mutato (rb) pBR non può mai leg E2F e quindi la cell fa sempre divisione incontrollata.

Retinoblastoma: teoria del doppio colpo (Knudson)

Come mai esistono tumori dei bambini se ci vogliono anni di esposizione ad un mutageno?

Alcuni bambini nascono già con un 1^o mutato (in tutto il corpo), cioè hanno già una predisposizione al cancro.

La seconda mutaz. è sporadica (non ereditaria) ed è ella responsabile dello svil del cancro.

Geni mutatori (riparatori)

Geni mutatori (riparatori).

Normalm. sono coinvolti nella riparaz del DNA (sotto controllo di p53).

Intervengono migliaia di volte lgg.

Se mutano non pos più riparare il DNA.

Fino come oncosoppressori: recessivi.

Es. malattia: Xeroderma pigmentoso.

Individui nascono normali ma con un gene mutato che è per escissione coinvolto nella riparazione dei danni da UV (in pelle, occhi).

Ripara danni cutanei.

Se un bimbo nasce con le mutazioni e si espone al sole, generatante piccole macchie (sintomo di xerosi): non può esporsi al sole perché non ripara i danni da UV (nelle piante normali le cellule subiscono gli stessi danni ma i meccanismi di riparazione funziona anche ne aumenta rischio melanoma).

Proto-oncogeni

Proto-oncogeni.

In condizione normale.

I proto-oncogeni tramite attiva oncogeni oncosoppressori.

Aumenta dose.

Esposto al UV.

Onocgeni aumentati.

Proto oncogeni.

Gen oncosoppressori

Gen oncosoppressori.

TP53 (17q13.1).

Onca (1–2, 34), RB (13q14).

Gen oncosoppressori mutati (perdita di funzione).

Trasformazione e neoplasia.