Fisiologia generale - Parte 6

Lezione 20.04.2021 sera

Ghiandole surrenali e glucocorticoidi

Riprendiamo a parlare delle ghiandole surrenali. Abbiamo iniziato a vedere quali sono le azioni dei glucocorticoidi. Quando parliamo di glucocorticoidi ci riferiamo al cortisolo. Uno degli effetti principali del cortisolo è quello di agire sul metabolismo glucidico, lipidico e proteico, e questo “avvantaggia” il fegato: il metabolismo glucidico a scapito di quello proteico, lipidico, quindi a scapito dei muscoli e del tessuto adiposo.

L’azione principale del cortisolo e dei glucocorticoidi, in genere, è quella di regolare il metabolismo glucidico e di favorire la resistenza dell’organismo allo stress. Durante le situazioni di stress si va incontro a un forte affaticamento fisico e mentale, che comporta la necessità di una maggiore quantità di energia disponibile, quindi di glucosio. Ecco quindi che questo ormone abbassa la capacità del muscolo e del tessuto adiposo di captare glucosio, che lo userebbero semplicemente per aumentare le loro riserve energetiche; invece, in quest’altro modo viene tenuto a disposizione, per far fronte a situazioni di stress.

Per cui, il cortisolo è un ormone iperglicemizzante. In una condizione di digiuno prolungato, vedremo come gli effetti iperglicemizzanti del glucagone non siano sufficienti: infatti intervengono altri ormoni, che sono quelli della controregolazione glicemica. Tra questi ormoni, compare anche il cortisolo: sembra che l’azione iperglicemizzante del glucagone, senza la presenza del cortisolo, non sia totalmente efficace, quindi alla fine è il cortisolo che favorisce fortemente l’azione iperglicemizzante del glucagone.

Questo ha un effetto fisiologico, che è dovuto a una situazione di digiuno prolungato, ma come effetto del cortisolo, si può aumentare anche del 50% i livelli di glicemia, cioè di glucosio circolante, creando un diabete surrenalico. Tutto questo viene fatto a scapito del metabolismo proteico e lipidico e questo vuol dire che la principale fonte energetica, in queste condizioni, in presenza di cortisolo, diventano le proteine e i lipidi.

Risposta infiammatoria e sistema immunitario

Un’altra azione del cortisolo è quella di agire a livello della risposta all’infiammazione da parte dell’organismo, cioè nella risposta da parte del sistema immunitario. Il cortisolo presenta una forte azione antinfiammatoria e immunodepressiva. La vediamo meglio nella slide sottostante:

I cortisolici possono agire inibendo l’azione della fosfolipasi, che converte la fosfatidilcolina in acido arachidonico. Perché questo si traduce in una riduzione della risposta infiammatoria? Perché l’acido arachidonico, quando segue la via della ciclo-ossigenasi, è il precursore delle prostaglandine e dei trombossani, che sono responsabili di parte della risposta immunitaria, e quando l’acido arachidonico segue la via della lipo-ossigenasi, porta alla formazione dei leucotrieni, che anche questi possono essere attivati in presenza di una infiammazione in corso, perché sono in grado di avere un’azione neutrofila, battericida e di compiere fagocitosi.

I cortisonici, quindi il cortisolo, può agire direttamente bloccando l’azione dei leucotrieni, che sono già presenti, perciò abbassando la risposta infiammatoria e poi agisce deprimendo la risposta del sistema immunitario, agendo a livello dei macrofagi e quindi impedendo la loro azione, che può portare all’attivazione di particolari interleuchine, che sono responsabili della febbre, quindi impediscono questa risposta da parte del sistema immunitario, ma può anche bloccare i linfociti T, cioè le cellule T, di cui se ne conoscono 3 tipi (T-suppressor, T-helper, T-killer), che hanno diverse azioni e si interregolano gli uni con gli altri e quindi impedisce la proliferazione di queste cellule del sistema immunitario, quindi la riduzione della produzione di anticorpi, di conseguenza una riduzione nella risposta immunitaria.

Tant’è che oggi chi sta facendo il vaccino anti-COVID, se qualche soggetto è sotto terapia di cortisonici, viene consigliato d’interrompere la terapia cortisonica per qualche giorno, proprio per evitare che possano questi farmaci influire sulla risposta immunitaria ai vaccini.

Metabolismo osseo, calcio e sistema cardiovascolare

Altre azioni del cortisolo sono sul metabolismo osseo e sul calcio: il cortisolo inibisce la funzione degli osteoblasti con una conseguente osteoporosi, inoltre partecipa a un bilancio negativo del calcio, cioè i glucocorticoidi tendono a spostare la concentrazione di calcio plasmatico verso l’ipocalcemia, in che modo? Andando a ridurre l’assorbimento intestinale di calcio e aumentando la quantità di calcio che viene eliminata con le urine, che di conseguenza porta a una maggiore produzione di ormone paratiroideo, perché una riduzione dei livelli plasmatici di calcio attiva le paratiroidi.

“Presenza degli effetti sul sistema cardiovascolare”: in generale possiamo dire che il cortisolo potenzia l’azione delle catecolammine e quindi l’attività del miocardio. Le catecolammine esercitano un’azione eccitatoria sulle funzionalità del miocardio.

Per quanto riguarda gli effetti sul sistema renale, abbiamo che il cortisolo inibisce il rilascio e l’azione dell’ormone antidiuretico, di conseguenza porta ad aumentare la quantità di urine. Attraverso l’azione delle catecolammine, aumenta la sensibilità verso agenti pressori, come le catecolammine, ma anche come l’angiotensina, cioè un ormone che si trova a livello della muscolatura liscia dei vasi sanguigni e avremo che questo comporta un aumento della pressione sanguigna, che si traduce in un aumento della quantità di sangue che viene filtrato e quindi con un aumento della quantità di urina.

Effetti sul sistema gastrointestinale

Per quanto riguarda gli effetti sul sistema gastro-intestinale: ha un effetto trofico su tutta la mucosa gastro-intestinale, in particolare il cortisolo favorisce lo sviluppo delle cellule e la secrezione della componente sia acida che enzimatica. Inoltre stimola l’appetito, per cui a elevati livelli di cortisolo si associa un aumento del peso corporeo, però quando i livelli di cortisolo sono eccessivi e quindi l’effetto di stimolazione, soprattutto della componente acida, sono eccessivi, questo può portare alla comparsa di ulcere a livello dello stomaco.

Effetti del cortisolo

Nella slide seguente vedremo tutti gli effetti del cortisolo:

• A livello delle ossa, diminuisce la formazione dell’osso e invece aumenta il riassorbimento osseo.
• A livello dei tessuti, porta a diminuire il collagene e il tessuto connettivo, che quindi determina un assottigliamento della cute e dei capillari, con eventuali conseguenze come emorragie intracutanee.
• A livello del muscolo, promuove l’azione della proteolisi, quindi la degradazione proteica e quindi va a diminuire la massa muscolare, ma ne mantiene costante la funzione.
• A livello della risposta immunitaria e infiammatoria, ha un effetto soppressivo, quindi in generale un effetto antinfiammatorio e di diminuzione della risposta del sistema immunitario.
• A livello di cuore e sistema cardiovascolare, agendo con le catecolammine, aumenta le funzionalità del miocardio in tutte le sue componenti, aumenta la pressione sanguigna.
• A livello del rene, porta ad aumentare la quantità di sangue che viene filtrato, ma aumenta la quantità di calcio che viene eliminato dalle urine e quindi tende a portare il bilancio del calcio verso valori negativi.
• Facilita la maturazione del feto, svolgendo un ruolo importante nella maturazione del sistema nervoso, sistema gastrointestinale e dei polmoni.
• Interviene nel regolare lo stato dell’umore e lo stato di veglia, in quanto aumenta l’integrazione e la stimolazione del sistema limbico, dell’ippocampo e diminuisce la soglia di attività compulsiva e l’insonnia.

Nella slide sopra, vediamo gli effetti complessivi del cortisolo, in maniera schematica.

Mineralcorticoidi e aldosterone

Qui vediamo gli effetti dei mineralcorticoidi, in particolare l’aldosterone, il quale ovunque agisca, agirà sempre allo stesso modo, cioè aumenta la quantità di sodio che viene assorbito e riduce la quantità di potassio che viene assorbita, quindi ne favorisce l’eliminazione, tant’è che lo stimolo principale per la secrezione di aldosterone è l’iperkaliemia, cioè un aumento della concentrazione plasmatica del potassio.

Gli organi bersaglio principali sono il sistema gastrointestinale e renale, ma l’aldosterone esercita un’azione anche sulla secrezione salivare, che risulta essere quasi totalmente sotto il controllo del sistema nervoso autonomo e che se volessimo trovare un controllo endocrino sulla secrezione salivare, questo viene esercitato dall’aldosterone.

• A livello del rene, aumenta il riassorbimento di sodio e favorisce l’escrezione di potassio.
• A livello d’intestino, aumenta l’assorbimento di sodio e l’eliminazione del potassio con le feci.

‘L’aldosterone aumenta il riassorbimento di acqua con conseguente espansione dei fluidi e del volume dei liquidi extracellulari’ questo concetto lo dobbiamo prendere come corretto, per ora, lo capiremo meglio più avanti.

Cortisolo e cellule bersaglio dell’aldosterone

Una cosa importante è capire come mai il cortisolo non può agire sulle cellule bersaglio dell’aldosterone, dei mineralcorticoidi, e il motivo è questo: se il cortisolo, per qualche motivo entra a livello di una cellula bersaglio dell’aldosterone, succede che ad opera di un enzima specifico, presente in queste cellule, il cortisolo viene trasformato in cortisone.

Il cortisone è una forma inattiva, quindi questo non può agire sulla cellula, ma viene riversato di nuovo nel circolo sanguigno, poi quando viene captato da una cellula bersaglio dei glucocorticoidi, a questo punto il cortisone, ad opera di un altro enzima, verrà trasformato in cortisolo e allora questo si lega al suo recettore citoplasmatico e così è in grado di agire sulla sua cellula bersaglio e quindi ottenere la risposta desiderata.

Midollare del surrene e catecolammine

Quindi ricapitolando: l’aldosterone, cortisolo, androgeni sono gli ormoni che vengono secreti e sintetizzati a livello della corticale del surrene, ma i surreni sono costituiti da una porzione più interna, che si chiama midollare. La midollare del surrene è sotto controllo del sistema nervoso autonomo, infatti può essere considerata anche come ganglio dell’ortosimpatico.

Per effetto dell’ortosimpatico, abbiamo che la midollare, costituita da cellule cromaffini, produce 2 catecolammine, che sono l’adrenalina e la noradrenalina. La maggior parte dell’ormone è rappresentato dalla noradrenalina.

Sintesi degli ormoni della midollare del surrene

Vediamo ora come avviene la sintesi di questi ormoni a livello della midollare del surrene:

All’interno della cellula cromaffine, che è delimitata da una membrana, si può identificare un granulo cromaffine, che è una vescicola delimitata dalla sua membrana vescicolare. È all’interno di questo granulo che vengono sintetizzati gli ormoni della midollare. Questi ormoni derivano dagli amminoacidi, in particolare derivano dall’amminoacido tirosina.

La tirosina, all’interno del citoplasma della cellula cromaffine, viene trasformata in levodopa, il quale è il precursore della dopamina. La dopamina viene trasportata all’interno del granulo cromaffine attraverso particolari controtrasporti con lo ione H⁺. All’interno dei granuli citoplasmatici, così come all’interno dei mitocondri, la concentrazione di ioni H⁺ è elevata, perciò questo ione quando trova una via d’uscita tende ad andare all’esterno della vescicola e quindi nel citoplasma.

Però questo ione H⁺ non si concentra nel citoplasma, e questo è fondamentale, perché altrimenti avremo una variazione di pH, che risulta dannosa per l’organismo, infatti sono presenti nella stessa membrana, le pompe per l’H⁺. Quando abbiamo fatto i trasporti attivi primari, sono state spiegate le pompe protoniche, che hanno la capacità di concentrare l’H⁺ all’interno dei granuli citoplasmatici e mitocondri. Quindi l’H⁺ che esce, viene riportato dentro, tramite questi trasportatori. Di fatto è un trasporto attivo primario, dimostrato dal fatto che necessita l’utilizzo di ATP.

Invece, è un trasporto attivo secondario idrogeno-dipendente, cioè sposta il gradiente dell’idrogeno per trasportare dentro la cellula la dopamina. La dopamina è il precursore della noradrenalina: la noradrenalina viene in parte conservata all’interno della cellula e in parte viene trasportata nel citoplasma ad opera di un altro controtrasporto, ma non si sa con quale ione venga scambiato e trasferito a livello citoplasmatico.

La noradrenalina trasferita a livello citoplasmatico, verrà poi convertita, ad opera di un altro enzima, in adrenalina. A questo punto, l’adrenalina viene riportata all’interno del granulo cromaffine attraverso un altro controtrasporto idrogeno-dipendente, che scambia l’adrenalina con l’H⁺.

A questo punto abbiamo che si sono formate l’adrenalina e la noradrenalina, che si trovano conservate all’interno del granulo cromaffine. Quando arriva l’acetilcolina, da parte del sistema nervoso ortosimpatico, quindi viene rilasciata dai neuroni pregangliari del ramo dell’ortosimpatico, l’acetilcolina si lega ai suoi recettori e questo fa liberare il calcio dalle riserve contenute all’interno della cellula e il calcio promuove la liberazione per esocitosi di questi granuli cromaffini e quindi la liberazione di adrenalina e noradrenalina.

Recettori adrenergici

Abbiamo detto che i recettori per l’adrenalina e la noradrenalina si chiamano recettori adrenergici. Questi si dividono in due grandi categorie: recettori alfa e recettori beta. I primi a loro volta si suddividono in recettori alfa 1 e alfa 2; i secondi a loro volta si suddividono in recettori beta 1, beta 2 e beta 3.

Questi recettori possono utilizzare vie di trasduzione del segnale, dei meccanismi intracellulari, che possono essere diversi, aumentare o diminuire la concentrazione citoplasmatica dei secondi messaggeri, quindi possono esercitare risposte biologiche da parte della cellula bersaglio, che sono diverse a seconda del tipo di recettore a cui si legano e perciò a seconda della via di trasduzione del segnale che attivano.

Azioni delle catecolammine

Ora vediamo le azioni delle catecolammine. Per quanto riguarda i recettori beta, questi sono più sensibili all’adrenalina, invece i recettori alfa alla noradrenalina. Per quanto riguarda il legame con i recettori beta, porta all’aumento della glicogenolisi, la gluconeogenesi, la lipolisi e la termogenesi. Invece, si riduce l’utilizzazione di glucosio, e il legame con i recettori beta adrenergici e antagonisti dei recettori beta adrenergici aumenta, portano ad aumentare la stimolazione della secrezione d’insulina da parte delle cellule beta-pancreatiche.

Invece, quando si lega a recettori alfa adrenergici, avremo che la secrezione d’insulina viene inibita. Normalmente l’azione mediata dai recettori alfa adrenergici è maggiore rispetto a quella mediata dai recettori beta adrenergici, quindi possiamo dire che l’adrenalina inibisce il rilascio d’insulina, da parte delle cellule beta. Inoltre, aumenta la secrezione di glucagone e questo si associa a quando l’adrenalina si lega ai recettori beta adrenergici.

Ricordiamo il pancreas endocrino, tutti i meccanismi che portano al rilascio d’insulina, tendono ad essere sinergici tra loro, quindi più meccanismi vengono attivati e quindi più insulina viene rilasciata. Un eccesso d’insulina in circolo, può portare a una ipoglicemia e quindi contemporaneamente viene rilasciata anche una piccola quantità di glucagone.

Inoltre, abbiamo che aumenta la captazione di potassio nel muscolo e l’attivazione degli alfa adrenergici porta ad aumentare la contrattilità del miocardio, quindi effetti eccitatori sul cuore. Inoltre, un aumento della dilatazione arteriolare, con riduzione della pressione arteriosa. L’attivazione dei recettori alfa-adrenergici porta a una vasocostrizione arteriolare con un aumento della pressione arteriosa.

A livello gastrointestinale, per quanto riguarda la muscolatura, che vedremo meglio quando faremo il sistema gastrointestinale, questi ormoni tendono a ridurre la contrazione della muscolatura liscia gastrointestinale. Inoltre, riducono la contrazione, in generale, della muscolatura liscia.

Più avanti vedremo in ogni sistema, cosa fanno i diversi ormoni.

Risposta all’esercizio fisico del simpatico-surrene

Nella slide, guarda su, vediamo qual è la risposta all’esercizio fisico del simpatico-surrene. Durante l’esercizio fisico, ci si trova nella condizione in cui è richiesto un maggiore rifornimento di nutrienti al muscolo e un adeguato rifornimento di ossigeno e glucosio al cervello. Questo è ciò che è richiesto durante l’esercizio fisico.

La quantità di ossigeno richiesta dal muscolo, dipende dal tipo di esercizio fisico a cui si sta andando incontro. Per ottenere questo risultato finale, vengono interessati: il sistema cardiocircolatorio, il sistema respiratorio, gli organi viscerali, tutti quegli organi e tessuti che sono coinvolti nel metabolismo energetico.

Ma cosa succede esattamente? A livello di sistema respiratorio, si ha una broncodilatazione, che fa sì che aumenti lo scambio di ossigeno e anidride carbonica a livello alveolare e questo porta ad aumentare la quantità di ossigeno che raggiunge il cervello.

A livello di organi viscerali, succede che queste funzioni vengono depresse, perché così utilizzano meno energia, che quindi si rende disponibile per essere portata al muscolo e per far fronte all’esercizio fisico.

A livello di organi coinvolti nel metabolismo energetico, succede che a livello del tessuto adiposo aumenta la lipolisi e diminuisce la captazione di glucosio, questo fa sì che aumentino a livello ematico gli acidi grassi liberi e i corpi chetonici, che quindi possono essere utilizzati come fonte di energia. Inoltre, il fatto che diminuisca la captazione di glucosio da parte del tessuto adiposo, porta ad aumentare i livelli ematici