Farmacologia speciale

Oppioidi

Periferici → primo neurone → corna dorsali midollo → secondo neurone → tronco dell’encefalo → talamo-corteccia.

Via del dolore: meccanismi

Tipi di dolore:

• Muscolo-scheletrico-dentale, cutaneo, pleurico-peritoneale (FANS/steroidei, oppioidi, antibatterici).
• Cefalgico (FANS/steroidei, triptani).
• Neuropatico (oppioidi).
• Addominale-colico (oppioidi, antispastici).

Analgesic ladder: classificazione tipo di dolore (da lieve a fortissimo) e associazione oppioide adeguato (non oppioidi-analgesici, deboli, forti, blocco nervoso-epidurale) dando importanza al pain signature (origine del dolore) e strategia di associazione (dosaggio basso, sinergia).

Sistema nervoso

• Modulazione centrale del dolore (informazioni da rendere coscienti; dipende da differenze intersoggettive): i centri nervosi superiori inibiscono segnale dolorifico a livello midollare (complice anche effetto placebo).
• Attivazione neuronale in risposta a infiammazione periferica (in periferia, a livello midollare o sopramidollare).
• Dolore neuropatico (danno nervoso), iperalgesia (aumentata risposta allo stimolo dolorifico), allodinia (dolore causato da stimolo innocuo): dolore irreversibile indipendente dalla causa iniziale.

Teoria cancello spinale

Teoria cancello spinale (modulazione dolore muscolo-scheletrico).

• L’impulso elettrico che arriva al midollo viene interrotto senza far attivare il secondo neurone, inibendo informazione dolorifica.
• Questo meccanismo viene svolto dai peptidi oppioidi endogeni μ δ κ capaci di attivare recettori (a livello presinaptico nel primo neurone; tipo 2 associati a proteine G) mandando messaggi iperpolarizzanti (neurone più resistente alla attivazione).
• Inoltre svolgono azione di triggering (inibizione) di un interneurone inibitorio μ (con recettore situato in locus ceruleus, bulbo, che si occupa di inibire il neurone inibitore del dolore), in questo modo il neurone inibitore del dolore funziona, c’è inibizione primo neurone e il dolore non viene percepito.

Effetti farmacologici da oppioidi farmaceutici

• SNC (anelgesia, sedazione, disforia, depressione respiratoria, miosi, rigidità muscolare, emesi).
• Cardiovascolare (ipotensione, cardioprotezione per effetto analgesico dolore dell’infarto con inibizione rilascio adrenalina).
• Gastrointestinale (diminuita attività digestiva e peristaltica, stipsi).
• Genitourinario (ritenzione urinaria, minor flusso ematico).
• Sistema immunitario (immunosoppressione per diminuita azione linfociti).

Ligandi endogeni: (β endorfine, encefaline) peptidi prodotti da proteasi (degradano 4 proteine principali), con breve emivita. La loro azione può essere sostituita da molecole esogene: morfina che si lega ai recettori μ e molecole derivanti come eroina e codeina) che si comportano da agonisti, o naloxone che si comporta invece da antagonista.

Classificazione farmaci oppioidi

• Origine: derivati da oppio (morfina, codeina), semisintetici da morfina (eroina, naloxone), sintetici (metadone, pentazocina).
• Attività: agonisti puri μ δ κ (morfina, codeina, metadone), agonisti parziali (con effetto tetto), antagonisti (naloxone).

Uso clinico oppioidi

• Analgesia dolore grave e continuo (associazione con FANS con metà dosaggio per sinergia) si esercita a livello spinale (blocco presinaptico), stimolazione grigio periacqueduttale (interneurone inibitorio), modulazione affettiva, effetto periferico.
• Edema polmonare acuto, tosse, anestesia.

μ, codeina e destrometorfano: agonisti puri somministrazione per OS (biodisponibilità 60%), convertita a morfina, considerato oppioide debole e impiegato come antitussigeno.

μ fentanyl: agonista puro molto più forte della morfina, dà rigidità muscolare e quindi impiegato in anestesia generale; ramifentanyl con emivita più breve.

μ petidina: agonista puro meno potente della morfina (-stipsi -rit. urinaria), impiegato come analgesico in ostetricia (non rilascia muscolatura uterina) o per ricavare farmaci antidiarroici (diminuiscono peristalsi). Può dare tolleranza e sindrome eccitatoria.

κ μ, pentazocina: agonista parziale e antagonista che aumenta lavoro cardiaco. Impiegato come analgesico in compresse per OS contenenti anche naloxone (impedire impiego ev), ma a dosi maggiori dà allucinazioni. Può dare tolleranza, dipendenza, aggrava sindrome da astinenza, ma non provoca overdose (no agonista puro).

μ, metadone: agonista puro legato al 90% alle proteine plasmatiche, dà tolleranza più lenta e alla sospensione minor sindrome astinenza. Impiegato nella dipendenza eroina in quanto ha emivita molto lunga, non provoca danni fisici.

μ naloxone: antagonista molto potente impiegato come farmaco salvavita overdose, somministrato per via parenterale e catabolizzato completamente nel fegato. Antagonizza depressione respiratoria e può essere somministrato più di una volta senza rischiare overdose, ha emivita 1-4h passate le quali possono tornare i sintomi overdose.

Naltrexone: antagonista con emivita lunga, impiegato per depressione respiratoria meno grave, dipendenza fisica uso oppioidi-alcol.

Effetti voluti e avversi

• No bolo: tranquillità e benessere, costipazione (trattamento prolungato), rit. urinaria, possibile dipendenza.
• Bolo: rush, costipazione (tossicodipendenza), infezioni (depressione immunitaria, non sterilità strumenti), tolleranza farmacodinamica.
• Overdose: depressione SNC fino a coma, miosi puntiforme seguita da midriasi fissa areattiva, bradipnea fino ad arresto respiratorio.

Sintomi fisici crisi di astinenza: da 1-2g. fino a una settimana, febbre, sudorazione, nausea, diarrea, insonnia, aggressività, midriasi, dolore, prurito.

Sintomi astinenza protratta: (periodo 6 mesi ad alto rischio ricadute): depressione, ricerca farmaco, ansia.

Trattamento dipendenza da oppiacei

• Interruzione assunzione oppiacei illegali.
• Sostituzione con metadone (anche permanente).
• Assistenza e reinserimento in società.

FANS

Prodotti acido arachidonico

Derivano dai fosfolipidi di membrana che grazie alla fosfolipasi A2 rende disponibile acido arachidonico, aggredito dai seguenti enzimi:

• Cicloossigenasi (COX 1 e 2) che ricavano da esso la prostaglandina H2.
• Lipossigenasi da cui si ricavano leucotrieni (fondamentali nella risposta asmatica bronchiale e reazione allergica, se eccessivi provocano asma da FANS) e 12-HPETE (provoca inibizione trasmissione dolorifica per blocco del neurone).
• Si ricava direttamente anandamide (principale cannabinoide di origine endocrina, con funzione di ligando endogeno per i recettori).

Prostaglandine

• Sono di diversi tipi a seconda del tipo di tessuto (isomerasi tessuto-specifiche) e partecipano alla omeostasi dell’organismo:
• Produzione prostaglandine in diversi apparati-tessuti nelle situazioni di dolore, febbre, infiammazione.
• Funzione protettiva nello stomaco (stimolazione muco, inibizione HCl).
• Stimolazione muscolatura liscia e vasocostrizione nell’intestino.
• Liberazione trombossano nelle piastrine (fattore pro-coagulativo), e di prostacicline nelle cellule endoteliali (fattore anti-aggregante e vasodilatazione).

La COX 2 è responsabile di entrambe le funzioni pro e anti aggregante.

Ruolo dei FANS

Ruolo dei FANS (impediscono all’acido arachidonico di giungere al sito catalitico dei COX per trasformarsi). Si occupano di inibire COX1 e COX2 provocando effetti diversi con lo scopo di diminuire il dolore e infiammazione (ma dando problemi a livello gastrointestinale). Questo avviene per:

• Meccanismo periferico: diminuzione produzione prostaglandine nel sito di infiammazione.
• Meccanismo centrale: modulazione trasmissione dolorifica (inibizione interneurone inibitore).

Più acido arachidonico disponibile agli altri enzimi (12-HPETE, anandamide).

Funzionamento delle COX

• COX1: prevalentemente costitutiva (espressa sempre in proteine, rene, stomaco, muscolatura liscia…).
• COX2: prevalentemente inducibile (espressa ad es. in condizioni di infiammazione) ma anche costitutiva.

Classificazione dei FANS in base a indice di selettività

• Inibitori specifici COX2 (˃100) come colecoxib: agisce solo su COX 2 (responsabile effetti avversi dei FANS) per la sua conformazione angolata in grado di entrare nella tasca laterale della COX2 impedendo accesso a sito catalitico, ma non nel COX1.
• Inibitori preferenziali (2-100) come diclofenac, nimesulide, piroxicam.
• Inibitori non specifici (0.5-2) come ibuprofene: agisce ugualmente sia su COX1 che COX2.
• (˂1) inibitori specifici COX1 come aspirina: agisce solo su COX1.

Effetti farmacologici in base a inibizione della COX

• Analgesico (di tipo periferico o centrale: buona efficacia su dolore debole-moderato-infiammatorio).
• Antiinfiammatorio (più spiccatamente antiinfiammatorio - ibuprofene, scarsa-nulla attività antiinfiammatoria - paracetamolo).
• Antipiretico (risposta individuale è variabile).
• Antitrombotico (antiaggregante, esclusi COX2 selettivi).

Classificazione dei FANS in base a struttura chimica

• Salicilati (derivati acido acetilsalicilico): aspirina.
• Acido debole rapidamente assorbito a livello gastrico (gastrolesivo).
• Emivita: ASA (cardioaspirina)=15min con importante effetto di primo passaggio; acido salicidico= 2-3h poi idrolizzato a livello epatico e eliminato dal rene; dosaggi antiinfiammatori= cinetica ordine 0 con emivita dose-dipendente, accumulo nel plasma.
• L’ASA inibisce aggregazione delle piastrine.

Effetto antitrombotico: anche a basse dosi per inibizione irreversibile COX1 delle piastrine presenti nel circolo portale durante l’assorbimento dell’ASA con una diminuzione importante e permanente del trombossano.

• Sindrome di Reye: encefalopatia acuta con degenerazione fegato e disfunzione mitocondriale in bambini-ragazzi di 4-16 anni.
• Paracetamolo: buona disponibilità per OS; emivita 2-4h, clearance epatica; impiego come analgesico, antipiretico; no effetti avversi importanti (inattivato da pH acido (no gastrolesivo), solo da sovraddosaggi).
• Derivati acido enolico: piroxicam (Feldene) emivita 40-60h.
• Derivati acido fenilacetico: diclofenac (Voltaren) emivita 1-2h; effetti avversi come edemi, tossicità renale; si accumula nelle sinovie con efficacia prolungata.

Classificazione dei FANS in base a struttura chimica

• Derivati acido arilproprionico: molto usati ed efficaci, sono i meno tossici, con clearance epatica.
• Ibuprofene: emivita 2h; impiegato come antiinfiammatorio-cefalea-dismenorrea, basse probabilità effetti avversi di tipo B.
• Naproxene: emivita 12h.
• Oxaprozin: emivita 2,5 giorni.
• Derivati sulfonanilide: nimesulide (Aulin) emivita 3h; clearance epatica; impiegato come analgesico e antinfiammatorio in ˃12 anni; maggiore probabilità danni epatici (meno COX2 selettivo), rapporto favorevole beneficio/rischio.
• Coxib (formulati recentemente in laboratorio):
• Celecoxib: biodisponibilità aumentata in pasti ricchi di grassi; clearance epatica, c’è latenza azione analgesica, emivita 7-14h, effetti avversi come lieve gastrolesività, tossicità renale, rischio cardiovascolare.
• Rofecoxib: ottima biodisponibilità; emivita 17h; clearance epatica; latenza azione analgesica; effetto avverso come raddoppio rischio cardiovascolare (perdita capacità di produrre prostacicline nelle cell. endoteliali) nei pz trattati +3 anni, e per questo ritiro volontario dal commercio (i pochi rimasti in commercio vengono dati a soggetti non a rischio).

Effetti avversi da FANS

• Gastrointestinali: dispepsia, nausea, vomito, diarrea, ulcera gastrica-intestinale, sanguinamento gastrico asintomatico.
• Inibizione funzione piastrinica (esclusi COX2 selettivi): aumento tempo di sanguinamento e coagulazione, emorragie interne.
• Contrazione uterina (diminuzione intensità).
• Cardiocircolatorio (aumento rischio eventi ischemici nei COX2 selettivi).
• Renali: diminuita perfusione renale, edema, ritenzione, insuff. renale, proteinuria.
• Pseudoallergia crociata reazioni allergiche: determinata dal meccanismo d’azione stesso, con aumentata produzione leucotrieni.

Controindicazioni

• FANS: ulcera peptica, sanguinamento gastrointestinale, gravidanza, insufficienza renale.
• Coxib: problemi cardiovascolari, infarto, gravidanza.

Glucocorticoidi

• Ligandi (ormoni steroidei) derivati dal colesterolo che agiscono sui recettori tipo 4 dell’organismo.
• Si scatenano reazioni chimiche che portano a sintesi colesterolo (principale GC endogeno) e da questo anche aldosterone, progesterone, estrogeni.
• La loro produzione è controllata da asse ipotalamo-adenoipofisi (produzione ACTH)-surrene con sintesi finale GC, che andranno a loro volta a inibire stimolazione ipofisi-ipotalamo e a rispondere allo stress (diminuzione produzione prostaglandine).

Effetti fisiologici GC

• Metabolismo carboidrati e proteine (a livello epatico e periferico): innalzamento glicemia nelle situazioni attacco-fuga per mettere a disposizione più glucosio al cervello e muscoli.
• Metabolismo lipidico: ridistribuzione grasso corporeo tramite agenti lipolitici (es: GH).
• Mineralcorticoide come mantenimento funzionalità renale, ritenzione sodio e potenziamento reattività vascolare/sostanze vasoattive.
• Muscolatura scheletrica: mantenimento tono muscolare).
• SNC: effetti indiretti conseguenti ad aumento glicemia; effetti diretti su eccitabilità neuronale.
• Sistema immunitario (immunomodulazione e immunosoppressione: conseguente a increzione prolungata) → effetto antiinfiammatorio.

Recettori glucocorticoidi

• I GC derivano dallo stesso gene, ma sono di più per il fenomeno dello splicing alternativo.
• Regolazione dell’espressione dei recettori: la risposta cellulare è correlata alla (la cellula modula la risposta modulando l’espressione del recettore) ed è responsabile della resistenza al trattamento con GC.

Meccanismo d’azione

1. Il recettore è trattenuto nel citoplasma, all’arrivo del GC endogeno o farmaceutico si attiva liberandosi da proteine e dirigendosi al nucleo.
2. Va incontro a dimerizzazione e ricerca un GRE (promotore presente nel DNA) dando diversi effetti.
3. Stimola produzione di mRNA e quindi attiva sintesi proteica (in questo modo aumenta quantità di proteine nella cellula, dando una risposta cellulare).
4. Oppure inibisce fattori della trascrizione e quindi inibisce produzione delle proteine (tra cui quelle responsabili della produzione di prostaglandine).
5. Oppure inducono produzione annessina 1 (inibitore della fosfolipasi per diminuire disponibilità a. arachidonico) e diminuiscono livelli COX2.

Differenza coi FANS

I FANS sono inibitori enzimatici con meccanismo rapido d’azione, mentre i GC modulano trascrizione genica con meccanismo lento d’azione ma azione più duratura. Inoltre i GC non provocano allergie.

Inibizione da parte dei GC

• NF-KB: è un fattore di trascrizione coinvolto nella risposta immunitaria, regolato dalla proteina IKB che ha lo scopo di inibire NF-KB.
• Primo meccanismo (up regolazione) - eterodimerizzazione: quando il recettore di GC entra nel nucleo, si lega ad una subunità di NF-KB (p65) non attivando i GRE, quindi trattiene NF-KB impedendogli di svolgere la sua azione proinfiammatoria. In funzione del fattore di trascrizione legato, si avranno quindi effetti diversi.
• Secondo meccanismo (down regolazione) - omodimerizzazione: il recettore di GC stimola trascrizione e formazione IKB e GILZ, e le utilizza per eliminare NF-KB (che non può quindi segnalare infiammazione ai linfociti T).
• Terzo meccanismo - coinvolgimento dei negative GRE per inibire produzione dei geni.
• È possibile che il recettore dei GC attivato dia effetti di tipo genomico come effetti di tipo non genomico (meccanismi sussidiari) come la stimolazione delle stesse proteine che lo inattivavano nel citoplasma.
• Possono agire anche su neurosteroidi (come progesterone con azione simile a benzodiazepina: risposta ai GABA e diminuzione dell’ansia) dando modifiche all’umore soprattutto nelle donne.

Principali effetti antiinfiammatori e immunosoppressivi

• Inibizione sintesi e liberazione di acido arachidonico/metaboliti, citochine, chemochine…
• Inibizione e reclutamento cellule infiammatorie/immunitarie ed effetti sulla loro sopravvivenza.
• Aumento interleuchina 10, TGFβ, diminuzione produzione INOX responsabile della produzione di ossido nitrico per stress ossidativo, aumento produzione recettori adrenalina, diminuzione interleuchine pro-infiammatorie-molecole di adesione.

Questi effetti avvengono nel tempo con benefici duraturi anche dopo interruzione, ma non vengono i