Esame Farmacologia (intro, neuro e psico)

Introduzione alla farmacologia

Farmacocinetica & farmacodinamica (f. molecolare e cellulare)

Farmacogenetica & farmacogenomica

Sperimentazione dei farmaci

Farmaco: qualsiasi sostanza chimica dotata di attività biologica, che, somministrata ad un organismo, è capace di determinarne delle modificazioni funzionali. Utilizzati nel trattamento, nella prevenzione (es. cardioaspirina per l’aggregazione piastrinica, statine per l’ipercolesterolemia e l’aterosclerosi) e nella diagnosi di patologie (es. mezzi di contrasto in radiologia, radiofarmaci in medicina nucleare).

Farmacocinetica

La farmacocinetica coinvolge la dose somministrata (assorbimento, distribuzione e metabolismo) e la concentrazione plasmatica effetto e eliminazione.

• Assorbimento
• Distribuzione
• Metabolismo
• Escrezione

Importanza clinica

È importante conoscere la comparsa, l’intensità e la durata della risposta farmacologica per guidare il clinico nella scelta dello schema di dosaggio. L'andamento temporale del farmaco nell’organismo viene studiato misurandone i livelli nei liquidi biologici per costruire parametri cinetici. Questo è fondamentale per il dosaggio dei farmaci a basso indice terapeutico, dove anche una piccola differenza nella velocità di eliminazione può condizionare la risposta. Tra questi farmaci ricordiamo:

• Anticoagulanti (es. warfarin), infatti controllo di PT o INR
• Digitale (digossina)
• Alcuni antiaritmici
• Teofillina (xantina)
• Immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus). Es. ciclosporina inefficacia/nefrotossicità
• Antiepilettici
• Sali di litio (stabilizzatore umore nei disturbi bipolari)

Proprietà chimico-fisiche dei farmaci

• Grandezza (peso) molecolare
  • Bassissimo (es. sali di litio)
  • Intermedio
  • Alto (es. proteine), non superano le membrane ma richiedono processi di fagocitosi o pinocitosi
• Liposolubilità: per diffondere attraverso una cellula, un farmaco deve possedere un grado di idrofilia sufficiente a tenerlo in soluzione nei liquidi acquosi extra ed intracellulari ed al tempo stesso un grado di lipofilia sufficiente a permettergli di distribuirsi in un ambiente lipidico quale la matrice della membrana cellulare. Il grado di idro-lipofilia di un composto viene valutato verificando come si distribuisce in un volume contenente acqua e olio: il rapporto tra le concentrazioni nella fase oleosa ed acquosa è detto coefficiente di ripartizione della sostanza. Quando questo valore è superiore ad uno, il composto è tendenzialmente lipofilo, mentre il coefficiente di ripartizione si avvicina a zero per un composto molto idrofilo.
• Grado di ionizzazione: acidi o basi deboli che possono presentarsi nell’organismo o in forma indissociata (non ionizzata), e come tale sono più liposolubili, o in forma dissociata (ionizzata), meno liposolubile. Quindi lo stesso farmaco potrà in certi momenti avere una forma più liposolubile e in altri meno e questo dipende dal pH dell’ambiente in cui si trova (es. il pH gastrico può influenzarne l’assorbimento o il pH urinario l’escrezione). Il grado di ionizzazione è funzione del pH dell’ambiente e del pKa del farmaco ed espresso dall’equazione di Henderson-Hasselbalch: pH = pKa + log [A]/[AH]; per farmaci con valori di pKa vicini al pH del sangue, 7.4 circa, variazioni anche lievi del pH possono far variare considerevolmente il rapporto tra specie dissociata e specie indissociata e, quindi, la capacità di attraversare le membrane.

Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche

• Filtrazione o diffusione acquosa: attraverso pori di membrana che lasciano passare acqua e molecole a bassissimo PM idrosolubili, non ionizzabili, con diametro molecolare inferiore a 4 Å (acqua, urea, alcool, sali di litio).
• Diffusione passiva: secondo gradiente di concentrazione. Utilizzano questa metodica gli elettroliti deboli (maggior parte dei farmaci). Secondo la legge di Fick, sarà direttamente proporzionale alla liposolubilità del farmaco, alla differenza di concentrazione del farmaco e all’ampiezza della superficie, e inversamente proporzionale al suo spessore.
• Diffusione facilitata: da proteine trasportatrici carrier (es. L-DOPA o alcune vitamine)
• Trasporto attivo: con carrier ATP dipendente, contro gradiente.
• Endocitosi (pino e fagocitosi): per molecole ad alto PM (es. proteine) che necessitano di trasporto vescicolare
• Flusso di massa: per farmaci che si trovano già nel sangue, attraverso capillari fenestrati: passano sostanze sia lipo che idrosolubili (glucosio e amminoacidi) ma non grandi molecole come proteine (eccezione capillari delle barriere tissutali ai farmaci, dove le cellule endoteliali sono più saldamente unite).

Barriere tissutali ai farmaci

• Gastrointestinale, cute, vescica, cornea, polmone, peritoneo (più strati cellulari)
• BEE (barriera emato-encefalica) e placenta (tight junctions permettono il passaggio di sole molecole liposolubili)

Assorbimento: passaggio del farmaco dall’esterno alla circolazione sistemica. Dipende da:

• Variabili dipendenti dal farmaco
  • Proprietà chimico-fisiche
  • Preparazione (dissolubilità) del farmaco: se già in soluzione, es. in gocce, sarà assorbito prima.
• Variabili dipendenti dalla superficie assorbente
  • Estensione: es. considerando la via di somministrazione orale, l’assorbimento maggiore sarà a livello dell’intestino tenue (200 m vs 1 stomaco)
  • Permeabilità
  • Vascolarizzazione (che mantiene massimo il gradiente di concentrazione): es. i vasi mesenterici hanno una portata (L/min) molto maggiore dei vasi gastrici.
• Variabili dipendenti dalle vie di somministrazione dei farmaci (più importanti nel condizionamento dell’assorbimento)
  • Enterali
    • Orale
      • Vantaggi: più sicura, facile e non dolorosa, conveniente (non necessita di particolari attrezzature)
      • Svantaggi:
        • No proteine (es. insulina) e inattivati (non ionizzanti) al pH gastrico
        • No pazienti non cooperativi (vomito, incoscienti es. coma)
        • Può causare dolore gastrointestinale
        • Effetto di primo passaggio attraverso il fegato (quota di farmaco persa per metabolismo o perdita di efficacia del farmaco)
        • Assorbimento talvolta lento, irregolare ed incompleto per fattori biofarmaceutici, proprietà chimico-fisiche del farmaco, fisiologici, clinici
    • Sublinguale (es. nitro-derivati contro l’angina, calcio antagonisti, ansiolitici)
      • Vantaggi:
        • Evita l’effetto di primo passaggio (drenaggio venoso sublinguale vena cava superiore cuore)
        • Assorbimento molto rapido
    • Rettale
      • Vantaggi:
        • Alternativa alla via orale in causa di nausea e vomito, per farmaci degradati dagli enzimi digestivi o quando il paziente è incosciente
        • Evita parzialmente (circa il 50%) l’effetto di primo passaggio
      • Svantaggi:
        • Assorbimento variabile e incompleto
        • Utilizzata per pochi farmaci (es. paracetamolo nei bambini)
  • Parenterali
    • Sottocutanea
      • • Avambraccio, addome
        • Insulina (per evitare di danneggiare il muscolo con ematomi continui, considerata la necessità di somministrarla per tutta la vita), eparina, vaccini, anestetici locali
        • Assorbimento rapido da soluzioni acquose, lento da preparati deposito
        • Svantaggio: possibile insorgenza di dolore o necrosi da sostanze irritanti
    • Intramuscolare (si usa più in Italia che all’estero)
      • • Preferibile nel deltoide (ma non viene usato spesso per rischio ematomi) e nel vasto laterale che non nel grande gluteo (quadrante supero-esterno) perché è meno vascolarizzato e vi è tessuto adiposo che diventa un sito di deposito del farmaco
        • Antibiotici e antidolorifici (se disponibile, è quasi sempre preferibile la via orale, riservando questa in caso di dolore estremamente forte)
        • Assorbimento rapido da soluzioni acquose, lento da preparati deposito
        • Necessaria una certa idrosolubilità a pH fisiologico (l’assorbimento non è completo perché il farmaco deve essere sia idrosolubile, per disciogliersi nel tessuto interstiziale, che liposolubile, per meglio attraversare la membrana)
        • Consigliabile nel caso di volumi modesti, veicoli oleosi e sostanze irritanti
        • Vantaggi: assorbimento abbastanza veloce, si può mettere il farmaco in una sospensione a lento rilascio, si possono somministrare farmaci che non possono essere dati per via endovenosa
        • Svantaggi: possibilità di dolore locale (compromissione di tronchi nervosi se terapie di lunga durata, attenti anche a evitare vene e arterie), possibili ascessi, incrementi CPK
    • Endovenosa: iniettato direttamente nella circolazione sistemica (no assorbimento)
      • Diverse modalità
        • In bolo (tutto in una volta e rapidamente), evitare soprattutto con farmaci che arrivano al cervello per possibili danni ai centri cardio-respiratori
        • A goccia lenta per fleboclisi
      • • Assorbimento evitato ed effetto farmacologico immediato
        • Dosaggio controllato accuratamente
        • Utile in situazioni di emergenza e consigliabile nel caso di grandi volumi
        • Non consigliabile per soluzioni oleose o sostanze insolubili (rischio di embolie) o soluzioni irritanti non diluite (rischio di tromboflebiti)
        • Vantaggi:
          • Gli effetti compaiono molto velocemente (in 15 sec al cervello)
          • Dose precisa
          • Si può fare un’iniezione relativamente veloce o lenta del farmaco
          • Si possono somministrare grandi volumi con basse concentrazioni di farmaco
        • Svantaggi:
          • Un sovradosaggio non può essere corretto a meno che non vi sia un antidoto
          • L’iniezione ripetuta può danneggiare le vene
          • Il farmaco deve essere completamente solubile in acqua (rischio di iniettare aria e sostanze oleose)
          • Attenzione riflesso Bezold-Jarish per iniezioni rapide (ipotensione, difficoltà respiratorie, aritmie)
    • Altre meno utilizzate
      • Endoarteriosa (di solito per angiografia)
      • Intra-articolare (es. antinfiammatori)
      • Epidurale (anestesia)
      • Intracardiaca (Adr)
  • Naturali
    • Inalatoria (aerosol, gas anestetico, spray)
    • Topica (cute e mucose, es. collirio)

Velocità di assorbimento: via endovenosa > intramuscolare > orale.

Preparazioni a rilascio controllato: utili quando interessa che il farmaco mantenga concentrazioni stabili nelle 24 ore, risultato ottenuto cercato di rallentare l’assorbimento qualunque sia la via di somministrazione:

• Compresse multistrato o gastro-resistenti
• Compresse a rilascio ritardato (RC: rilascio controllato, SR: slow release, RP: rilascio prolungato): si sciolgono nel giro di 3-4 ore, però il farmaco viene rilasciato lentamente.
• Transdermica: tramite cerotti che, applicati sulla cute una o due volte al giorno, rilasciano il farmaco nelle ore successive. Utilizzata per nitroderivati (antianginosi), oppioidi (analgesici), disturbi della menopausa, anticinetosi, antifumo.
• Intramuscolare: iniezioni di deposito (formulazioni long-acting oleose, viscose o in particelle) in cui il farmaco è esterificato, quindi sarà poi scisso da enzimi (esterasi). Utilizzati per penicillina o molti farmaci antipsicotici (unica iniezione, farmaco liberato per 3-4 settimane)
• Endovenosa: tramite fleboclisi (appositi infusori) si garantisce una concentrazione costante.

Distribuzione

Passaggio (reversibile) del farmaco dalla circolazione sistemica ai diversi tessuti dell’organismo. Dipende da:

• Flusso ematico tissutale
• Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco
• Legame alle proteine plasmatiche: i farmaci acidi si legano all’albumina, quelli basici alle lipoproteine o all’alfa1-lipoproteina acida; questo rappresenta una forma di deposito perché il farmaco legato non è in grado di passare attraverso le giunzioni intercellulari delle cellule endoteliali capillari (parte libera farmacologicamente attiva).
  • NB: Poiché il legame è debole (equilibrio dinamico) e non selettivo molti farmaci con caratteristiche fisico-chimiche analoghe possono competere l’uno con l’altro per i siti di legame e l’entità della inibizione dipende dall’affinità di legame e dalla concentrazione relativa dei due farmaci. Nella pratica queste interazioni sono poco importanti, diventano importanti solo se il farmaco spiazzato è molto legato (più del 90%), o con un basso indice terapeutico (aumento quota libera e quindi effetto farmacologico del farmaco spiazzato, oltre che la sua velocità di eliminazione), es. anticoagulante warfarin. Composti spiazzanti altri farmaci: allopurinolo, salicilati, sulfamidici, acido valproico
  • Modifiche della quantità di proteine plasmatiche: insufficienze epatica, renale, enteropatie, ustioni
• Ripartizione grasso/acqua: per la maggior parte dei farmaci è basso, per esempio la morfina ha un coefficiente di ripartizione di 0.4, quindi il sequestro da parte del grasso è trascurabile; il tiopentale invece ha un coefficiente di ripartizione di 10 e questo ne limita l’utilizzo come anestetico.
• Accumulo selettivo di farmaci: oltre che il tessuto adiposo per i farmaci liposolubili, alcuni farmaci possono avere affinità specifiche:
  • Clorochina (antimalarico usato anche nell’artrite reumatoide): tessuti ricchi di melanina (anche retinopatie)
  • Tetracicline: denti e ossa
  • Amiodarone: fegato, polmoni, tessuto adiposo
• Permeabilità capillare
  • BEE: costituita da capillari non fenestrati (cellule endoteliali unite da tight junctions) e dalla spessa membrana basale, nonché da cellule gliali (astrociti) che con i loro processi si interpongono tra i capillari e i neuroni avvolgendoli. Risulta perciò impermeabile a molecole grosse e idrosolubili, permeabile a sostanze liposolubili (farmaci ad azione su SNC) come:
    • Anestetici: più liposolubili in assoluto, agiscono dopo una decina di secondi ed escono velocemente
    • Ansiolitici
    • Antidepressivi
    • Eroina (diacetil-morfina): due gruppi acetilici le conferiscono una particolare solubilità, sarà poi metabolizzata come la morfina
    • Alcol
  • Conseguenze cliniche:
    • Farmaci diretti al SNC che non oltrepassano la barriera possono essere somministrati come precursori: es. L-Dopa per Parkinson
    • La permeabilità è aumentata in processi patologici (infiammazioni, traumi, neoplasie): condizioni in cui quindi potrebbero essere efficacemente utilizzati farmaci (es. antiblastici o antibiotici)
    • È immatura nel neonato: es. bilirubina può dare ittero nucleare (kern-ittero) per accumulo ai gangli della base
    • Esiste una zona non protetta, la Chemoreceptor Trigger Zone (centro del vomito), a livello bulbare, in corrispondenza del pavimento del IV ventricolo: alcuni farmaci quindi (che non superano la BBE) possono dare effetto emetico centrale, es. dopamina.
  • Barriera placentare: protegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno, ma processi di trasporto attivo consentono il passaggio di sostanze nutritive e vitamine. Costituita da numerosi strati di cellule (variabili tra specie e nei diversi periodi di gestazione) e strutturalmente analoga alla BEE, i farmaci più pericolosi per una donna in gravidanza sono quindi quelli liposolubili, come quelli per patologie del SNC (es. antiepilettici), alcol e droghe, con effetti teratogeni o tanto più dannosi quanto più precocemente ne è esposto il feto (es. talidomide antiemetico → focomelia).
  • Glicoproteina-P: di membrana, presente in tutti gli organi barriera dell’organismo, previene l’ingresso di diversi farmaci (nel SNC li concentra nel circolo ematico, nel rene nelle urine).
    • Antiblastici
    • Digossina
    • Ciclosporina
    • Inibitori delle proteasi

Metabolismo

Il metabolismo (biotrasformazione) riguarda la trasformazione di un farmaco in una o più sostanze chimicamente differenti (metaboliti) più idrosolubili e quindi più facilmente eliminabili (sostanze liposolubili nella pre-urina sarebbero molto concentrate rispetto all’interstizio e ai vasi circostanti e sarebbero perciò riassorbite).

• Farmaco attivo → metabolita inattivo (più frequente)
  • Anestetici
• Farmaco inattivo (profarmaco) → metabolita attivo (bioattivazione)
  • Levodopa (supera la BBE, trasformata nei nuclei della substantia nigra in dopamina per opera di una dopa-decarbossilasi)
  • Cortisone → idrocortisone (riduzione)
• Farmaco attivo → attivo (può avere la stessa attività farmacologica del precursore e che ne prolunga l’azione avendo spesso un’attività ancora più specifica)
  • Diazepam (Valium®) → metaboliti come Desmetildiazepam (demetilazione)
  • Acido acetil-salicilico (Aspirina®) → acido salicilico (idrolisi)
  • Codeina (oppioide anti-tussigeno) → Morfina (anche anti-tussigena)
• Farmaco attivo → metabolita tossico (carcinogenesi, teratogenesi, epatotossicità, nefrotossicità)
  • Paracetamolo (antinfiammatorio e antipiretico) → idrossiacetaminofene (epatotossico, idrossilazione)
  • Fenitoina (antiepilettico) → derivato epossidico (teratogeno, epossidazione)
  • Isoniazide (epatotossica) → acetilidraziona

NB: questi metaboliti permangono solo per breve tempo in quanto saranno subito eliminati grazie a reazioni di tipo 2, ma soggetti con deficit enzimatici o...