Farmacologia generale e farmacoterapia II

Farmacologia generale e farmacoterapia II

Modulo I: Farmacoterapia delle malattie cardiovascolari

Strategie farmacologiche per il controllo dei principali fattori di rischio cardiovascolare

Farmaci come antiipertensivi e anticoagulanti si usano per prevenire lo sviluppo di malattie cardiovascolari che sono la principale causa di morte nel mondo. Sono le malattie più comuni perché abbiamo una grande aspettativa di vita (più di quella prevista) e perché ci sono molti fattori di rischio come fumo di sigaretta, sovrappeso o obesità, sedentarietà, ipertensione (1,5x più probabile di sviluppare la malattia), diabete (2x) e dislipidemie, definiti modificabili (i rischi si sommano se ho più fattori di rischio), oltre che quelli intrinsechi dovuti a età (M>55, F>65), sesso (M>F) e anamnesi CVD, definiti non modificabili.

Come strategie terapeutiche bisogna andare ad abbassare i livelli di colesterolo e i valori della pressione arteriosa sistolica.

Antiipertensivi

L'ipertensione è il principale fattore di rischio per la mortalità legata a malattie cardiovascolari seguita da fumo di sigaretta e ipercolesterolemia. Con questi farmaci si può andare a regredire il rischio (a meno che non si sia sviluppato un problema ormai non risolvibile). Una pressione sistolica uguale o minore di 120 mmHg e una diastolica minore di 80 mmHg è definita normale, se la sistolica è tra 120-139 e la diastolica tra 80-89 si è in una fase di pre-ipertensione. Salendo a 140-159 per la sistolica e tra 90-99 per la diastolica si è in una fase di ipertensione di stadio I, tra 160-180 e 100-109 si è nello stadio II e se maggiore di 180 e 110 si è nello stadio III. Un episodio acuto ipertensivo si ha con valori maggiori di 219/110, ipertensiva se maggiore di quei valori con un danno d'organo imminente e per emergenza ipertensiva si hanno più danni (per questi bisogna intervenire rapidamente).

Curve di Kaplan-Meier → grafici con il time to event sulle x (mesi) e la probabilità di sopravvivenza sulle y (in %). Es. in persone non ipertese in 20 anni l'1% è morto di cause CV (contando che il 52% aveva tra 18-39 anni all'inizio dello studio), in persone ipertese curate e controllate si ha un valore simile, in persone non curate si scende al 2%, infine in persone curate ma non controllate si arriva al 3% (è peggiore perché, oltre a non curare il fattore di rischio sono esposto agli effetti collaterali del farmaco).

1/3 di persone trattate con antiipertensivi non risponde alla terapia o per mancata aderenza alla terapia o perché resta refrattaria (1/5 delle persone). La pressione arteriosa è il prodotto tra la gittata cardiaca che viene rilasciata dal cuore e le resistenze periferiche (pressione nelle grandi arterie elastiche), la pressione media solitamente è 90-95 (è data da (PS + 2PD)/3). Allontanandoci dalle grandi arterie i valori diminuiscono. Aumentando la pressione aumento la capacità di perfusione (e peggioro la condizione dei vasi e del cuore).

L'ipertensione è un aumento della gittata cardiaca e/o un aumento delle resistenze periferiche. La resistenza delle arterie è controllata dal tono muscolare liscio (controllo vasocostrizione/vasorilasciamento → con vasocostrizione aumenta il post-carico del cuore), il tono muscolare viene regolato dal sistema renina-angiotensina (RAS) (controllo umorale → determinato dal SN simpatico (l'iperattivazione determina vasocostrizione) e con rilascio di noradrenalina determina vasocostrizione). I due sistemi sono in equilibrio, l'aumento di uno fa aumentare anche l'altro. Inoltre, i neuroni simpatici pregangliari portano al rilascio di adrenalina a livello della midollare del surrene e abbiamo vasocostrizione. Per la gittata cardiaca il controllo è dovuto alla ritenzione renale di iodio e sempre al SN simpatico (dipende dalla frequenza del cuore e dalla frazione di eiezione ventricolare (inotropismo e cronotropismo)). In uno stato di ipervolemia aumenta il precarico del cuore (in caso di aumentata ritenzione di sodio), su questo agisce il sistema RAS (stimola la ritenzione).

Come farmaci possiamo usare:

• Diuretici → agiscono sull'ipervolemia, diminuiscono il precarico
• Simpaticolitici → abbatto il tono del simpatico
• Vasodilatatori
• Farmaci del RAS

Essendo per una terapia cronica sono da utilizzare per via orale (BD (OS) tra 40-90% e tempo di emivita maggiore di 3h).

Diuretici

Si dividono in diverse classi:

• Diuretici osmotici → usati per via parenterale, danno un richiamo osmotico aumentando la diuresi (sono usati in situazioni particolari, ad esempio in caso di edema, ma non si usano in terapia cronica)
• Diuretici tiazidici
• Inibitori dell'anidrasi carbonica
• Diuretici risparmiatori di potassio
• Diuretici dell'ansa

Ogni classe agisce in una zona ben precisa del nefrone, ognuno ha il suo target. A livello del tubulo contorto prossimale agiscono gli inibitori dell’anidrasi, poi a livello dell’ansa quelli dell’ansa, poi abbiamo il target dei tiazidici (tubulo contorto distale) e infine sul dotto collettore agiscono i risparmiatori di potassio. Nel nefrone avviene il processo di riassorbimento dell’acqua (170-180L di acqua filtrata ogni giorno per un soggetto standard → solo 1,5-2L di urina vengono eliminate, tutto il resto viene riassorbito. L’acqua viene riassorbita grazie ad un gradiente chimico dovuto al riassorbimento di sodio (dal lume verso l'intracellulare/sangue → ambiente ipotonico fuori dal lume). A livello del tubulo contorto prossimale viene riassorbito il 65% di sodio e una parte di acqua, poi a livello di anse e tubulo contorto distale continua a essere riassorbito il sodio, ma non l’acqua (diventa ipotonico), infine a livello del dotto collettore viene riassorbita l’acqua. Oltre a sodio e acqua viene riassorbito il bicarbonato (interamente), potassio e cloro. Per avere un’azione diuretica diminuisco l’assorbimento del sodio così meno acqua viene riassorbita e viene invece eliminata → sono natriuretici (aumentano la quantità di sodio nelle urine).

Inibitori dell'anidrasi carbonica

A livello del tubulo contorto prossimale abbiamo gli inibitori dell’anidrasi carbonica come l’acetazolamide usata per via sistemica (altri due vengono usati come colliri per il glaucoma). L’anidrasi carbonica è un enzima che agisce sull’interconversione tra acido carbonico e CO₂. Si trova sulla superficie della membrana luminale e c’è anche quella citosolica all’interno della cellula. Il bicarbonato trova un pH leggermente acido → viene protonato ad acido carbonico che viene quantitativamente convertito in CO₂ (gas lipofilo estremamente diffusibile che passa la membrana e entra nella cellula). All’interno della cellula la CO₂ viene convertita ad acido carbonico, ma nella cellula il pH non è acido, perciò, si dissocia in H⁺ e bicarbonato. Il bicarbonato attraverso dei trasportatori rientra nell’organismo. Il protone viene usato dallo scambiatore Na⁺/H⁺ → così l’ambiente esterno si acidifica. Così si ha un recycling dei protoni e un ingresso di ioni sodio la cui concentrazione è riequilibrata dalla pompa Na⁺/K⁺-ATPasica (sul lato basolaterale). Bloccando l’enzima con il farmaco perdiamo bicarbonato che viene in parte filtrato ed eliminato e perdo anche un po’ di sodio che non riesce a rientrare nella cellula → riassorbo meno acqua. L’azione diuretica non è drastica, ma blanda. Perdiamo anche potassio con le urine.

L'acetazolamide si può usare per ipertensione endocranica, edemi da HF (insufficienza cardiaca), glaucoma, alcalinizzazione urine (calcoli da acido urico e cistina), alcalosi metabolica (meno bicarbonato nel sangue → manca il tampone basico e quindi diventa più acido) ed epilessia (insieme a terapie antiepilettiche). Come tossicità abbiamo: acidosi metabolica, calcolosi renale (sali di Ca → carbonato di calcio si forma nelle preurine e urine basiche), ipokalemia (K⁺ fondamentale per il potenziale d’azione nelle cellule eccitabili → problemi cardiaci), iperammoniemia (se ho urine alcaline si forma più ammoniaca che NH₄⁺, e la riassorbo) e encefalopatia epatica in pz con cirrosi epatica (+ possibili effetti sul SNC). Ha una buona BD orale, non subisce metabolismo, viene escreta per via renale (per filtrazione e per secrezione tubulare attiva → interazione con i FANS, questi diminuiscono la Cl del diuretico).

Diuretici dell'ansa

Il riassorbimento di sodio è garantito da un trasportatore di simporto che fa entrare 1 ione sodio, 1 ione potassio e 2 ioni cloro. Il Na guida il trasporto. Il sodio entra e poi esce con la pompa da lato basolaterale, il cloro segue lo stesso percorso con un altro trasportatore, il potassio invece entra sia dal lato luminale che basolaterale → si concentrerebbe se non ci fosse un canale del potassio sul lato luminale che ne permette la fuoriuscita (recycling potassio). A livello del sangue ho un ingresso di un sodio e due cloro → non è elettroneutro, c’è un gradiente negativo che permette il riassorbimento di Ca e Mg. Se blocco questo simporto con i farmaci (tra cui trovo furosemide, torasemide, bumetanide e acido etacrinico → sono natriuretici) non entra sodio e quindi ho più eliminazione di acqua (e riassorbo anche meno Ca e Mg di conseguenza). Questi sono diuretici molto efficaci.

Questi farmaci si usano per iperkaliemia, edema, insufficienza renale e cardiaca e ipertensione (con problemi renali) (non si usano per ipertensione classica, sono troppo efficaci). Come tossicità abbiamo: ipokalemia, ipocalcemia e ipomagnesemia, ototossicità reversibile, disfunzione erettile (→ interazioni con digossina, amiodarone e farmaci che alterano il metabolismo osseo). Il pz assumerà integratori di Na o K/Ca/Mg per sopperire alle perdite, soprattutto in determinate circostanze (es. donna in post-menopausa).

Diuretici tiazidici

Agiscono a livello del tubulo contorto distale, avviene il riassorbimento di sodio con un meccanismo diverso. Sfrutta un cotrasporto simporto elettricamente neutro → entra 1Na insieme a 1Cl (proteina C1 a livello luminale). Sulla membrana opposta c’è la pompa Na/K-ATP che fa uscire sodio ed entrare potassio (Na nel sangue). Sulla C1 agiscono i diuretici tiazidici (clorotiazide, idroclortiazide, clortalidone, indapamide e metolazona (gli ultimi due non sono tiazidici ma rientrano comunque in questa classe perché hanno lo stesso meccanismo anche se struttura diversa)).

Bloccando il cotrasportatore avremo un aumento dell’escrezione di Na e di K e del volume delle urine, mentre diminuisce l’escrezione di Ca. Meccanismo natriuretico. Hanno un effetto vasodilatatore (→ attivano uno specifico canale del potassio ATP-sensibile portando ad una iperpolarizzazione della membrana (ATP lo inibisce). Questo canale si trova anche sulla muscolatura vascolare → effetto ancillare blando).

Come conseguenze si hanno: ipokalemia, iperuricemia, ipotensione, iponatremia, ipercalcemia. Si usano per l’ipertensione (prima linea, spesso in monoterapia), l’insufficienza cardiaca lieve e stati edematosi da insufficienza cardiaca e cirrosi (es. da ictus). La tossicità è legata a ipokalemia (ridotta rispetto agli altri ma comunque significativa (si può impattare con la digossina → abbassando il potassio si lega di più il farmaco, viene potenziata l’azione della digossina)), ridotta tolleranza ai carboidrati (il canale KATP limita il rilascio di insulina se viene attivato), iperlipidemia e disfunzione erettile, (fotosensibilizzazione e neoplasie cutanee → non ancora ufficiali). Interagiscono con i FANS (riducono l’efficacia dei tiazidici bloccando alcuni trasportatori di membrana → non riescono a raggiungere il tubulo renale con la via principale) e con farmaci che portano al prolungamento del tratto QT.

Risparmiatori di potassio

A livello del dotto collettore, c’è un canale per il potassio (per ogni Na che entra un K esce → pochi ioni, la maggior parte sono già stati riassorbiti in precedenza). Se a questo livello c’è tanto sodio però ho un ingresso massivo rispetto al “normale” quindi perdo più potassio di quello previsto → ecco perché i diuretici dell’ansa e tiazidici e un po’ anche gli inibitori dell’anidrasi carbonica hanno un’azione ipokalemica (costringono ad un maggior riassorbimento di sodio a questo livello). Questo meccanismo è regolato dall’ormone aldosterone → porta ad un aumento dell’espressione del canale del sodio, delle acquaporine (per correggere lo squilibrio osmotico) e della pompa Na/K-ATPasi. Posso intervenire andando a bloccare il trasporto del Na con bloccanti dei canali (amiloride (+ ICT), triamterene (+ Fluro)) oppure vado ad agire sull’ormone con antagonisti dell’aldosterone (spironolattone, eplerenone, canrenone (struttura steroidea)).

Come conseguenze si avrà: un aumento dell’escrezione di Na e del volume delle urine e una diminuzione dell’escrezione di potassio (rischio di iperkalemia). Si utilizzano per l’iperaldosteronismo, per l’ipertensione essenziale (raramente in monoterapia) e per insufficienza cardiaca (no monoterapia). Le tossicità sono: iperkalemia, ginecomastia, impotenza e ipertrofia prostatica benigna (per gli antagonisti dell’aldosterone → sono steroidi e non hanno una selettività specifica, possono andare anche su altri recettori), l’associazione Triamterene + indometacina (ma anche altri FANS) porta a insufficienza renale acuta. Interazioni: aumentano il rischio di iperkalemia con assunzione di integratori di potassio, con farmaci del RAS (riducono la liberazione di aldosterone) e con FANS.

In monoterapia i diuretici hanno un’efficacia analoga a quella di altri farmaci antiipertensivi. I soggetti di etnia nera e gli anziani rispondono meglio dei caucasici e dei soggetti più giovani. I diuretici potenziano l’effetto di tutti gli altri ipertensivi → ecco perché sono spesso usati in associazioni.

Le associazioni più comuni sono:

• Diuretico + diuretico (idroclortiazide + amiloride, furosemide + triamterene, furosemide + spironolattone) (principalmente per correggere la perdita di potassio)
• Diuretico + beta-bloccante
• Diuretico + farmaco del RAS

Trattando con dei diuretici (tiazidici) una popolazione di anziani con ipertensione sistolica isolata è stato visto che è diminuito il rischio di sviluppo di ictus. Si definisce end point surrogato il risultato di uno studio che va a valutare solo se il farmaco ha avuto l’azione che volevo, non se ha effettivamente ridotto il rischio incontro al quale andavano i pz con una determinata patologia. (es. con i diuretici quello surrogato è l’abbassamento della pressione, quello reale è la riduzione del rischio di ictus ed eventi cardiovascolari).

Simpaticolitici

Farmaci che in maniera più o meno selettiva vanno a ridurre l’azione del sistema simpatico che è pro-ipertensivo. Tra questi abbiamo:

• Centrali → clonidina (capostipite di questa classe, è un agonista dei recettori alfa2-adrenergici (presinaptici inibitori), molto presenti a livello tronco-encefalico dove arrivano le afferenze e dove c’è il centro di innesco della risposta simpatica. I recettori beta1 centrali sono attivatori del simpatico, gli alfa2 a questo livello sono inibitori della risposta simpatica. Ha conseguenze cardiache (abbatte la gittata), vasodilatatorie (riduce le resistenze periferiche) Inoltre, ha un secondo meccanismo importante se non funziona il primo → ha un’azione ancillare sul RAS. Eliminando la capacità di attraversare la barriera ematoencefalica nella clonidina ho un analogo con un’azione antiipertensiva meno importante, ma agisce comunque selettivamente sui recettori presinaptici inibitori. Ha una buona BD OS e un buon profilo dell’emivita, si usa per l’ipertensione ma è di seconda linea perché l’azione a livello centrale ha come conseguenze sedazione, apatia, calo della libido, secchezza delle fauci. Usato soprattutto in ambito veterinario per la sedazione. Si usa per l’ipertensione idiopatica, non si usa per il trattamento del feocromocitoma (tumore midollare del surrene con iperproliferazione e conseguente iperproduzione di adrenalina → si produce a livello periferico, quindi, sarebbe inutile la clonidina che agisce a livello centrale)), alfa-metil-dopa (meccanismo non conosciuto al 100%, il farmaco viene decarbossilato ad alfa-metil-dopamina, ossidrilazione in beta con formazione di alfa-metil-noradrenalina che è più affine per il recettore degli alfa2 centrale in più compete con la levodopa facendo formare meno neurotrasmettitori endogeni. È di prima scelta per il trattamento della pre-eclampsia ovvero ipertensione e crisi ipertensive durante la gravidanza, è più sicuro) (Aldomet)
• Depletanti (non si usano più. Ora ci sono farmaci più selettivi e in più erano poco maneggevoli) → reserpina (veniva usata anche per psicosi per eliminare l’eccesso di dopamina), guanadrel
• Alfa-bloccanti (agiscono sulle resistenze periferiche) → fenossibenzamina (blocca gli alfa1 maggiormente, non si usa più in Italia, è un antagonista irreversibile → più energico ma anche meno sicuro e tollerabile)