Farmacologia generale e farmacognosia

Farmacologia generale e farmacognosia AA 2021-2022

04/03/22

Farmacologia generale: studio dei meccanismi che regolano il percorso del farmaco all’interno dell’organismo, divisi in farmacocinetica e farmacodinamica.

Farmaco: sostanza o composizione avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane ed animali; inoltre, un medicinale è definibile anche come qualunque sostanza o gruppo di principi attivi da somministrare a uomo o animale con lo scopo di fare diagnosi o di ripristinare, correggere o modificare situazioni patologiche, riportandole in stati fisiologici, in tali soggetti. Secondo l’OMS, è una qualsiasi sostanza in grado di modificare un sistema patologico in uno fisiologico. In linea generale, quindi, un farmaco è una qualsiasi sostanza in grado di esercitare un effetto sui sistemi viventi. Lo posso usare sia per trattare la malattia che per studiare il meccanismo di azione.

Droga: miscela di sostanze biologicamente attive; nel linguaggio corrente, invece, per droga si intende un farmaco dotato di effetti psicotropi, assunto a scopo voluttuario e che spesso induce dipendenza. Nel linguaggio botanico e farmacognostico, al contrario, si intende la parte della pianta che contiene il principio attivo.

Farmacologia: studio del farmaco e delle interazioni reciproche che hanno luogo tra questo e gli organismi viventi; queste interazioni vengono studiate a livello molecolare, cellulare, di organo, di sistema, di individuo, di popolazione e di ambiente. La farmacologia si articola in diverse branche:

• Farmacologia generale: analizza i meccanismi generali che sottendono all’azione dei farmaci. È divisa in farmacocinetica e farmacodinamica;
• Farmacologia molecolare: focus dell’interazione molecolare farmaco-bersaglio, e più nello specifico sui processi cellulari che stanno alla base della risposta metabolica (es. chi sono i secondi messaggeri, quali chinasi vengono attivate, quali cofattori vengono reclutati);
• Farmacogenetica: studia la risposta ai farmaci nelle diverse popolazioni e identifica i motivi di queste diversità; ognuno risponde in modo diverso, dal pov genetico, allo stesso farmaco a causa della presenza di polimorfismi genici. Da questa branca della farmacologia deriva la farmacogenomica, ovvero la parte della farmacologia che, sfruttando la farmacogenetica, indirizza il farmaco verso determinate sottopopolazioni umane e determina le dosi terapeutiche utilizzabili per quella data sottopopolazione;
• Chemioterapia: terapia condotta con sostanze di sintesi chimica, il cui bersaglio principale sono parassiti e cellule neoplastiche. Il fine ultimo della chemioterapia è quindi quello di ledere cellule viventi dannose per la salute (es. penicilline);
• Tossicologia: studio degli effetti tossici dati da qualunque sostanza su un qualunque essere vivente. Gli studi tossicologici sono imperativi per poter caratterizzare e commercializzare un farmaco;
• Farmacologia clinica: studia e applica determinate metodologie per una corretta valutazione dell’efficacia terapeutica e della sicurezza d’uso di un farmaco nell’uomo;
• Farmacoeconomia: branca della farmacologia che studia i rapporti costo/beneficio di un trattamento farmacologico dal pov economico;
• Farmacovigilanza: branca della farmacologia che tiene sotto controllo la sicurezza d’uso di un farmaco monitorando, a livello ospedaliero e di popolazione, l’insorgenza di effetti collaterali o tossici per l’individuo o per la popolazione. β-lattamici),

Ogni farmaco deve essere selettivo, poco tossico o selettivamente tossico (es. tollerabile e (ovviamente) efficace; dal pov della sua produzione può essere invece naturale, sintetico o biotecnologico. Lo studio del farmaco vede, prima della sua approvazione ed entrata in commercio:

• Fase preclinica: studio preliminare degli effetti del farmaco; ciò viene fatto per limitare e determinare eventuali effetti tossici provocati dal farmaco a livello cellulare e molecolare, oltre che per selezionare solo quelle molecole con un effettivo effetto biologico (solitamente si parte da qualche decina di migliaia di molecole ma ci si riduce a meno di 10 farmacologicamente attive). È caratterizzata da una fase in vitro, in cui si studia il meccanismo molecolare del farmaco, e da una fase in vivo, svolta su animali cavia, in cui si risale agli effetti terapeutici, farmacologici e tossici del farmaco a livello sistemico: nella maggior parte dei casi si tratta di roditori, ma a seconda di quale tessuto o organo deve essere trattato la scelta può ricadere anche su altre specie animali (es. per gli occhi si possono usare primati o conigli). Questa fase è regolata dalla GLP, ovvero la Guida di Pratica di Laboratorio;
• Fase clinica: studio in vivo nell’uomo dell’effetto del farmaco. La sperimentazione clinica va fatta in presenza di un comitato etico dell’ospedale interessato dallo studio, solo dopo firma di consenso da parte dei pazienti interessati nella sperimentazione e conducendo la ricerca somministrando ad un certo numero di soggetti il placebo; quest’ultimo non sempre è esente da altri principi attivi, poiché nel caso di malattie terminali (es. cancro) non sarebbe eticamente accettabile. Questa fase è regolata dalla GCP, ovvero la Guida di Pratica di Clinica. Lo studio deve essere monitorato e controllato da una persona incaricata, detta monitor, che sia esperta del farmaco e che ha il compito di valutare l’andamento della ricerca tramite prelievo di dati clinici. Lo studio clinico è diviso in 4 fasi:
  • Fase 1: svolta su un piccolo campione di soggetti sani, per ottenere dati relativi a tossicità e tollerabilità;
  • Fase 2: si ottengono dati relativi all’efficacia, e il campione utilizzato aumenta includendo i pazienti;
  • Fase 3: trial clinico, in cui si somministra il farmaco ad una popolazione molto estesa. Questa fase è portata avanti in diversi ospedali che dovranno utilizzare però tutti lo stesso protocollo, e perciò lo studio clinico diventa multicentrico. In questa fase, il monitor si occupa di transitare nei vari ospedali per raccogliere dati. Alla fine della fase 3, se i dati sono incoraggianti e positivi, inizia l’iter burocratico per richiedere la AIC (autorizzazione dell’entrata in commercio);
  • Fase 4: farmacovigilanza. Si applica su ampia scala, e ha il fine di rilevare eventuali effetti collaterali (o reazioni avverse) non riscontrati fino a quel momento.

Ricapitolando: sintesi, studio e commercio.

09/03/22

Farmacocinetica

Insieme dei processi attuati dal nostro organismo verso il farmaco. È diviso in 4 fasi:

• Assorbimento: ingresso del farmaco nell’organismo. L’organo interessato da questa fase dipende dalla specifica via di somministrazione;
• Distribuzione: disseminazione del farmaco in tutti i liquidi biologici. Dai liquidi biologici il farmaco si ridistribuisce verso il sangue, e quindi si viene ad instaurare un equilibrio dinamico tra circolo sistemico e locale. In questa fase troviamo anche la fase di farmacodinamica;
• Metabolismo: biotrasformazione del farmaco che aggiunge gruppi polari per facilitarne l’eliminazione;
• Eliminazione: fuoriuscita del farmaco dall’organismo. Il meccanismo più comune vede l’eliminazione per diuresi, seguita dalle feci grazie alla via biliare; vie secondarie sono lacrimazione, sudorazione ed espirazione.

Assorbimento

L’assorbimento è influenzato dalla compliance, ovvero il grado di apprezzamento del farmaco da parte del paziente: se è ev avrà una bassa compliance (scomodo, doloroso), mentre per os o transdermica la compliance è alta poiché è comodo e non doloroso.

11/03/22

Avviene attraverso una qualunque via di somministrazione (no endovenosa). L’assorbimento attraverso le membrane può avvenire per:

• Diffusione passiva: avviene per gradiente di concentrazione, ed è il processo che influenza tutte le fasi della farmacocinetica. È regolata dalla legge di Fick: ∙ ∆ ∙ = la quale afferma che la velocità di diffusione di una sostanza dipende direttamente dal gradiente di concentrazione presente tra i due compartimenti, dall’area di scambio e dalle caratteristiche chimico-fisiche della sostanza; quest’ultimo contributo è contenuto in ovvero il coefficiente di diffusione, tipico di ogni sostanza ed identificabile come il coefficiente di ripartizione olio-acqua. Questo parametro dipende a sua volta dal pH poiché, se una specie ionizzabile si trova in un ambiente tale da permettere la ionizzazione della molecole stessa, ecco che la sua affinità per le membrane cellulari diminuirà e con essa anche il suo assorbimento passivo. Possiamo fare un esempio considerando l’assorbimento gastrico di un farmaco, nel caso in cui esso sia:
  • Acido debole: sarà prevalentemente indissociato e perciò più facilmente assorbibile poiché sarà prevalentemente lipofilo. Nel momento in cui arriva al sangue, la molecola si ionizza, a causa della presenza di un pH più basico rispetto a quello gastrico, con conseguente acquisto di idrofilia; ciò permette sia di aumentare l’affinità per l’ambiente ematico che di impedire al farmaco di tornare verso l’interno dello stomaco;
  • Base debole: sarà prevalentemente dissociata e perciò più difficilmente assorbibile data la sua particolare idrofilia.

Perciò, un minimo assorbimento gastrico si avrà solo nel caso degli acidi deboli, mentre le basi verranno assorbite solo nell’intestino. In generale, la diffusione può avvenire in:

• Fase acquosa: avviene all’interno dei compartimenti acquosi dell’organismo come spazi interstiziali, il citosol o attraverso i pori acquosi dell’endotelio vasale limitatamente a molecole di PM fino a 20.000-30.000 d. La diffusione è influenzata dal gradiente di concentrazione descritto nella legge di Fick;
• Fase lipidica: limita il trasferimento dei farmaci idrofili poiché qualsiasi membrana cellulare, che quindi separa ambienti prettamente acquosi, è di natura lipidica. La diffusione è influenzata dal coefficiente di ripartizione olio-acqua, favorendo quelle molecole con coefficiente maggiore di 1 e sfavorendo quelle con coefficiente minore di 1.
• Trasferimento per mezzo di speciali trasportatori: meccanismo di trasporto tipico di molecole troppo grandi o troppo idrofile per transitare passivamente attraverso le membrane ma comunque di vitale importanza. Questo trasferimento, a seconda che utilizzi o meno ATP per liberare l’energia necessaria al trasferimento, vede due meccanismi principali:
  • Diffusione facilitata: non sfrutta ATP;
  • Trasporto attivo: sfrutta ATP per lavorare contro gradiente. Una delle più importanti è la glicoproteina P, molto importante anche in meccanismi di resistenza oncologica.
• Endocitosi: può avvenire in due modi distinti:
  • In fase fluida: passiva. Avviene per invaginazione della membrana plasmatica verso l’interno della cellula e formazione di una vescicola di endocitosi che permette l’entrata del farmaco;
  • Mediata da recettore: con recettore si intende un qualunque trasportatore. È uguale a quella passiva ma viene mediata da proteine di membrana (ed è quindi un trasporto attivo).

Tipica per molecole molto grandi. Può avvenire anche in direzione contraria, prendendo il nome di esocitosi.

La maggior parte dei farmaci viene assorbita per diffusione passiva in ambiente lipidico in forma non ionizzata. Il coefficiente di ripartizione ci informa del grado di distribuzione di una molecola in una fase lipidica e una acquosa a contatto tra di loro, ed è quindi un indice di quanto facilmente il farmaco viene assorbito per diffusione passiva; è inoltre un parametro dipendente dal metabolismo della molecola e dal pH poiché praticamente tutti i farmaci sono acidi o basi deboli. [] = []

Un esempio pratico è nel caso dell’intossicazione da barbiturici, durante la quale si verifica depressione cardiaca, respiratoria e generalizzata a causa della sua elevata lipofilia; se la morte, solitamente per insufficienza respiratoria e cardiaca, non è ancora sopraggiunta sarà necessario:

• Effettuare una lavanda gastrica per rimuovere il farmaco ancora presente nel tubo digerente, così da ridurre l’assorbimento e quindi la biodisponibilità;
• Alcalinizzare l’urina cosicché, quando il barbiturico passa nel dotto collettore, questo non venga riassorbito poiché molto idrofilo (è un acido debole).

Per risalire al rapporto di concentrazione tra la forma dissociata e non, in un determinato compartimento ad un dato pH, si utilizza l’equazione di Henderson-Hasselbach. Nel caso di molecole lipofile, e quindi non affini all’ambiente idrofilo del sangue, il loro trasporto nel sangue avverrà grazie alla presenza di proteine plasmatiche quali le albumine (dette anche globuline). In generale, quindi, l’assorbimento di un farmaco dipenderà dal suo, dalla sua lipofilia e dal pH del mezzo; questi tre parametri sono tra di loro correlati nella cosiddetta ipotesi della ripartizione in funzione del pH:

• Il tratto gastrointestinale, al pari di altre membrane e nonostante la sua diversità nei vari tratti, si comporta come una barriera lipofila;
• Acidi e basi sono assorbiti preferenzialmente in forma indissociata: di conseguenza, la maggior parte dei farmaci è assorbita per diffusione passiva;
• La velocità di assorbimento e la quantità di farmaco assorbita sono dipendenti dal coefficiente di ripartizione, a sua volta dipendente dalla e dal grado di lipofilia del farmaco;
• Acidi deboli e farmaci neutri possono essere assorbiti nello stomaco, ma non le basi.

La legge di Fick è una domanda importante di esame, serve capire come funziona l’assorbimento e il movimento del farmaco nel corpo.

Vie di somministrazione

Divise in 3 grandi famiglie:

• Enterale: caratterizzata da vie imprecise sia perché non è possibile sapere a priori la quantità di farmaco effettivamente entrante in circolo, sia perché non si è in grado di prevedere eventuali metabolismi epatici, intragastrici e/o intestinali che si verificano ancora prima dell’assorbimento. Le vie enteriche sono 3:
  • Via orale: può dare un effetto sistemico, se entra nel sangue, o locale, se agisce a livello orale o faringeo. A livello del duodeno troviamo il circolo enteroepatico, ovvero un sistema che collega in modo ciclico fegato ed intestino tenue: il farmaco assorbito dal duodeno arriva al fegato grazie alla vena porta, viene metabolizzato (primo passaggio epatico) e riversato nei dotti biliari per poi essere rimesso nuovamente nell’intestino tenue attraverso il dotto coledoco; se il farmaco assorbito è un profarmaco, ecco che la sua forma attiva può essere liberata e riassorbita dal circolo sistemico.

L’assorbimento per via orale segue le leggi generali dell’assorbimento dei farmaci viste precedentemente; avviene attraverso l’intestino tenue, per la maggior parte, e lo stomaco, in minima parte. È generalmente un processo lento, la cui velocità può essere regolata assumendo il farmaco o a stomaco vuoto (più veloce) o a stomaco pieno/con preparazioni farmaceutiche a cessione ritardata (più lento). È una delle vie più utilizzate poiché ha un’alta compliance ed è la più facilmente utilizzabile in caso di somministrazione domestica; uno svantaggio è che l’assorbimento può essere irregolare poiché influenzato da:

• Stato di pienezza;
• Natura dei cibi ingeriti;
• Grado di motilità, vascolarizzazione e secrezioni intestinali;
• Uso contemporaneo di altri farmaci.

Altri svantaggi sono:

• Necessaria cooperazione del paziente: non può essere utilizzato in pazienti inconsci o che non siano in grado di deglutire;
• Può indurre nausea e vomito;
• Può dare irritazione gastrica e non può essere utilizzata con farmaci acido-labili: si preparano delle formulazioni gastroresistenti;
• Dà un assorbimento irregolare e lento: non può essere utilizzato per terapie di emergenza.

Come vantaggi nell’uso della via orale, invece, troviamo:

• Via più accettabile dal paziente;
• Via più economica;
• Via più sicura: nel caso in cui si assuma la compressa sbagliata, eventualmente tossica, si ha tempo di eliminare il farmaco o per vomito o per lavanda gastrica prima che questo venga assorbito.

• Via sublinguale: importante per 4-5 famiglie di farmaci (es. nitrati organici per l’angina, ormoni steroidei, analgesici oppiacei per dolori da neoplasie). Dà un effetto sistemico poiché il farmaco assorbito arriva direttamente al cuore. È un assorbimento veloce e non soggetto a primo passaggio epatico; inoltre, si evita la possibile distruzione del farmaco da parte dei succhi digestivi ed è caratterizzata da un’eliminazione molto rapida. Alcuni svantaggi, invece:

• È necessaria la cooperazione del paziente: non può essere utilizzato in pazienti inconsci o che non siano in grado di tenere la preparazione farmaceutica sotto la lingua;
• Si ha uno scarso controllo della posologia (quantità di farmaco in circolo);
• Non può essere usata per farmaci che:
  • Non sono assorbiti dalla mucosa orale e/o la irritano;
  • Hanno sapore sgradevole;
  • Non si sciolgono rapidamente in bocca.

È una via di somministrazione caratterizzata da tachifilassi, ovvero un fenomeno di diminuita risposta ad una farmaco a seguito di brevi tempi di esposizione; è quindi un tipo di tolleranza molto rapida ma reversibile (sparisce col tempo). Per evitarla si somministra una minor quantità di farmaco. Sembra essere dovuta a:

• Modifi