Farmacologia generale

Martedì 11 ottobre 2022 - Gli antibiotici

Generalità

• Sono sostanze naturali prodotte da batteri o funghi in grado di inibire la crescita di altri microrganismi. Una caratteristica molto importante degli antibiotici è che hanno una ovvero la capacità di risultare tossici nei confronti dei microrganismi e non delle cellule eucariotiche questo perché in queste cellule mancano i bersagli dell’azione degli antibiotici.
• Gli antibiotici non possiedono attività nei confronti dei virus sempre a causa dell’assenza di bersagli specifici, infatti per le infezioni virali non si danno antibiotici.
• I batteri hanno una parete cellulare che può essere a Gram+, quindi uno strato di peptidoglicani spesso e si colorano di violetto oppure possono essere Gram-, con un sottile strato di peptidoglicani e si colorano di rosso. È importante distinguerli perché cambia l’antibiotico da dare. Alcuni batteri Gram+ sono Strafilococco aureo, streptococco pneumonias e mycobatterio tubercolosis mentre i Gram- sono, escherichia, pseudomonas ecc.

Tossicità selettiva.

Scelta antibiotico

Per scegliere l’antibiotico migliore devo:

• Identificare il microrganismo.
• Conoscere la sua sensibilità ad un dato farmaco.
• Individuare la sede dell’infiammazione ad esempio se deve raggiungere distretti difficili dovrà essere liposolubile.
• Fattori legati al paziente come ad esempio l’età, il sesso, patologie ecc.
• Conoscere la sicurezza e l’efficacia del farmaco.
• Costo della terapia.

1 martedì 11 ottobre 2022

Classificazione degli antibiotici

Li possiamo classificare in:

• Famiglie: molecole con caratteristiche simili ad esempio la famiglia delle penicilline, cefalosporine.
• Spettro d’azione: ventaglio delle specie batteriche nei riguardi delle quali l’antibiotico mostra attività. Può essere quindi ristretto, attraversa solo Gram+ o -, esteso, attivo verso i Gram+ e alcuni Gram- e infine largo, molecola attiva per Gram+ e -.
• Tipo d’azione: che può essere batteriostatica, quindi blocca la riproduzione dei batteri permettendo alle difese dell’ospite di reagire ma non li uccide, oppure può essere battericida che determina la morte dei batteri.

Per capire se un antibiotico è battericida o batteriostatico dobbiamo valutare 2 parametri:

• MIC —> minima concentrazione inibente è la minima concentrazione di antibiotico in grado di impedire lo sviluppo dei microrganismi.
• MBC —> minima concentrazione battericida che è la minima concentrazione di antibiotico in grado di portare a morte il 99% della popolazione batterica in 18-24 ore.

Se l’antibiotico è battericida i valori coincidono, se invece l’antibiotico è batteriostatico i valori differenti sono (MBC>MIC).

L’attività viene determinata in vitro saggiando una concentrazione standard di microrganismi con una serie di diluizioni di antibiotico.

2 martedì 11 ottobre 2022

Antibiotici dose-dipendente —> ad esempio gli amminoglicosidi hanno la somministrazione per singola infusione giornaliera in bolo. Hanno l’effetto post antibiotico, ovvero provocano una soppressione persistente della crescita batterica quando i livelli di antibiotico scendono al di sotto della MIC. Inoltre se raddoppio la dose uccido + microrganismi.

Antibiotici non dose-dipendente —> anche se raddoppio la dose non succede nulla ed è meglio valutare la % di tempo in cui i livelli ematici di farmaco sono sopra la MIC, ne sono un esempio i beta-lattamici, di questi infatti non posso dare una sola dose al giorno perché nell’arco della giornata il mio valore va sotto alla minima dose inibente e quindi lo devo dare più volte ad esempio ogni 8 ore.

Come si inizia la terapia antibiotica?

In monoterapia, quindi un solo antibiotico mirato ad eccezione di quando ho bisogno di più potenza e per via orale in tutte le malattie infettive ad eccezione di quelle più gravi.

Quando la inizio?

3 martedì 11 ottobre 2022

Resistenza agli antibiotici

Può essere:

• Naturale: specie batterica da sempre insensibile all’antibiotico.
• Acquisita: comparsa di ceppi in specie sensibili che non vengono più distrutti dall’antibiotico e può essere di natura cromosomica e quindi endogena oppure extracromosomica di natura esogena.

La resistenza si forma perché magari il batterio sviluppa degli enzimi che inattivano l’antibiotico come ad esempio i beta-lattamasi oppure perché l’antibiotico non riesce a penetrare nella parete dei Gram-. Mi può anche capitare di avere una riduzione dell’effetto Max e quindi devo cambiare antibiotico oppure dopo un tot di tempo la mia dose classica non ha più lo stesso effetto e quindi devo aumentare la IC50 (dose efficace).

Per evitare l’insorgenza di batteri antibiotico-resistenti devo evitare l’uso inappropriato, avere un controllo degli antibiotici maggiore in ospedale, sorveglianza nazionale ed internazionale dell’antibiotico-resistenza.

Tossicità

Tossicità primaria —> causa lesioni su base tossica diretta a livello renale, epatico, sistema nervoso.

Tossicità secondaria —> alterazione/ distruzione della flora batterica con superinfezioni come la candida che porta a diarrea associata ad AB e diarrea da clostridium difficile.

Alti rischi da AB possono essere la farmaco allergia, l’idiosincrasia (anemia emolitica).

4 martedì 11 ottobre 2022

Meccanismo d’azione

5 martedì 11 ottobre 2022

Antibiotici beta-lattamici

Generalità

Sono stati sviluppati sul modello delle penicilline e comprendono 4 sottoclassi, penicilline, cefalosporine, carbapenemi e monobactami; Le loro caratteristiche comuni sono che tutte e 4 hanno l’anello betalattamico e il meccanismo d’azione, mentre si differenziano per la farmacocinetica e lo spettro d’azione. L’integrità dell’anello è indispensabile per l’attività antibatterica, ma ci sono enzimi betalattamasi che lo vanno a rompere.

Sono caratterizzati da azione battericida, spiccata selettività ed elevato indice terapeutico.

Meccanismo d’azione —> inibiscono la sintesi del peptidoglicano, costituente la parete batterica impedendo il legame tra i peptidi.

6 martedì 11 ottobre 2022

Penicilline

-> acido 6-amino-penicillanico

Scoperte da Fleming nel 1928, e sono prodotte da una muffa. Il largo impiego di questi antibiotici ha selezionato ceppi resistenti che producono beta-lattamasi o penicillinasi che inattivano l’antibiotico. Sono attive solo per i Gram+ perché i Gram- producono l’enzima beta-lattamasi che inattiva l’AB.

Le penicilline si dividono in:

1) Naturali estrattive: come la G che viene somministrata per via IM o EV oppure la V che viene somministrata invece per via orale ma è gastroresistente.

Le penicilline naturali, sono ottenute per via fermentativa e sono attive per i Gram+ e alcuni Gram-.

La G ha l’effetto deposito nel punto di iniezione con rilascio lento del farmaco è da evitare nei soggetti allergici perché il rilascio lento provoca sensibilizzazione. È la più utilizzata e la prima scelta per molte infezioni come:

• Meningiti batteriche.
• Infezioni ossee.
• Punture d’insetto.
• Otite.
• Faringite.
• Gonorrea e sifilide.
• Endocarditi.

2) Semisintetiche: sono beta-lattamasi resistenti, non sono attive sui Gram- e ne sono un esempio Meticillina che però è stata abbandonata per effetti avversi renali, oxacillina e nafcillina.

Abbiamo poi penicilline ad ampio spettro che sono attive sia per i Gram+/- come ad esempio le aminopenicilline di cui fa parte l’Amoxicillina (Zimox) spesso vengono associate ad inibitori beta-lattamasi come l’acido clavulanico o il sulbactam.

Ci sono infine penicilline ancora a più ampio spettro come la Piperacillina che in combinazione con il Tazobactam (Tazocin) avrà il più ampio spettro d’azione tra tutte le penicilline e la somministrazione è solo per via IM o EV.

7 martedì 11 ottobre 2022

Farmacocinetica penicilline —> vanno assunte 1/2 ore prima o dopo i pasti perché l’acido dello stomaco non favorisce l’assorbimento, sono idrofile e l’eliminazione è per via renale, hanno un’emivita di 30 minuti (la G).

Tossicità —> sono gli antibiotici meso tossici anche se comunque possono dare allergie, se date per via orale distruggono la flora batterica e possono provocare gastrite, infezioni da clostridium.

Inibitori beta-lattamasi —> acido clavulanico, sulbactam e tazobactam sono inibitori di molte beta-lattamasi batteriche e sono disponibili in combinazioni fisse con specifiche penicilline come:

• Amoxicillina + acido clavulanico —> è l’Augmentin, antibiotico cardine.
• Ampicillina + sulbactam.
• Piperacillina + tazobactam.

Cefalosporine

-> acido 7-amino-cefalosporanico

Esistono 5 generazioni:

• Prima: usati principalmente per la preparazione chirurgica come la Cefazolina.
• Seconda: utilizzate per le infezioni delle vie aeree superiori come Cefuroxima (Zinnat), Cefaclor, Cefotetan (Apatef).
• Terza: per infezioni virali gravi di origine Gram- difficili come setticemia, polmonite, infezioni vie urinarie, meningite. Usiamo Ceftazidime (Glazidim) oppure Ceftriaxone (Rocefin).
• Quarta: hanno uno spettro d’azione simile alla terza ma più resistenti all’idrolisi delle beta-lattamasi, es. Cefepime (Maxipime) attivo contro pseudomonas aeruginosa.
• Quinta: è attiva contro lo stafilococco aureo resistente alla meticillina e usiamo Ceftarolina (Zinforo).

8 martedì 11 ottobre 2022

Farmacocinetica —> sono idrosolubili, sono somministrate principalmente per via IM ed EV ma alcune anche per via orale, dopo l’assorbimento hanno una buona distribuzione e vengono eliminate per via renale.

Effetti avversi —> possono dare diarrea, nausea, colite, se allergici possono dare shock, febbre, eruzioni cutanee, anemia.

Carbapenemi

Il più utilizzato è l’Imipenem per via EV; è attivo sui Gram- e +, ha una struttura resistente alle beta-lattamasi ed è attivo verso batteri resistenti ad altri AB. Vengono utilizzati per le infezioni alle vie urinarie, clostridium, vie respiratorie, gastrointestinali ecc. il suo utilizzo è riservato a situazioni di alto rischio proprio per mantenere la sua attività ed evitare di creare forme di resistenza.

Non è assorbito per os.

Effetti avversi —> nausea e vomito e più raramente crisi epilettiche.

Monobactami - Aztreonam

Sono attivi principalmente verso i Gram- e verso il pseudomonas aeruginosa. È molto stabile alle beta-lattamasi, può essere somministrato in pz allergici ad altre penicilline. Esempi di questa classe Azactam e Primbacam.

Utilizzo —> infezioni delle vie urinarie, infezioni da Gram- difficili.

Glicopeptidi

Sono attivi sui Gram+ ultra resistenti, non attraversano la parete dei Gram-.

9 martedì 11 ottobre 2022

Ne è un esempio la Vancomicina e la Teicoplanina. Sono idrosolubili, non penetrano nelle meningi non infiammate, possono essere assunti per via orale solo per il trattamento della colite se no somministrati per via EV lenta, viene poi espulso dalle urine.

Uso —> stafilococco aureo resistente alla meticillina, meningiti, endocarditi, infezioni tratto respiratorio.

Tossicità —> sono ben tollerati ma se vengono somministrati in EV in modo rapido possono dare febbre, prurito e orticaria e inoltre possono dare ototossicità e nefrotossicità.

Bacitracina

Utilizzata per cocchi e bacilli Gram+, non viene utilizzata per via parenterale a causa dell’elevata nefrotossicità, viene somministrata per via orale per la cura della colite oppure ha un uso topico in dermatologia.

Inibitori sintesi proteica

Tetracicline

Sono antibiotici batteriostatici ad ampio spettro. Ne sono un esempio, Demeclociclina, Doxiciclina, Tetraciclina.

Bloccano la sintesi proteica legando il sito A nella subunità 30s.

Hanno determinato un aumento della resistenza a causa del fatto che sono state ampiamente utilizzate ma comunque rimangono gli AB di prima scelta per la cura della Clamidia, polmonite da micoplasma, Rickettsie, colera, malattia di lyme.

Sono ampiamente distribuite nei tessuti e nelle secrezioni comprese le urine e hanno molta affinità con il Calcio infatti si depositano nei denti.

Effetti avversi —> bruciore, vomito, diarrea, nausea, candidosi, fototossicità, e non va somministrato alle donne incinta.

10 martedì 11 ottobre 2022

Amminoglicosidi

Sono utili sia per i Gram+/-, vengono usati per le infezioni gravi come sepsi, endocarditi associate ad un altro AB, spesso beta-lattamico per allargare lo spettro d’azione, evocare un effetto sinergico e prevenire la resistenza.

Alcuni di questi antibiotici sono la Gentamicina, usata per lo pseudomonas, la Streptomicina, e la Tobramicina per il p. aeruginosa.

Si legano alla subunità 30s del ribosoma e bloccano la sintesi proteica —> battericidi. Entrano nella cellula mediante trasporto attivo richiedendo dispendio di ATP.

Farmacocinetica —> hanno uno scarso assorbimento intestinale, vengono somministrati per IM, hanno una rapida azione battericida e hanno una persistente attività antibatterica residua.

Effetti avversi —> ototossicità grave e irreversibile, nefrotossicità che aumenta se preso insieme a vancomicina, se il pz assume bloccanti neuromuscolari può dare paralisi.

La dose va aggiustata anche in base ai valori della clearance della creatinina.

Macrolidi

Sono composti lipofilici, sono batteriostatici attivi contro cocchi e bacilli G+. Inibiscono la sintesi proteica per fissazione sulla subunità ribosomiale 50s e inibizione della traslocazione della catena peptidica dal sito A al sito P.

Ne sono un esempio la Claritromicina (Klacid) che ha un’emivita di circa 4 ore e viene eliminato in parte con la bile e in parte con le urine, un altro esempio è l’Azitromicina (Zitromax) che viene rapidamente assorbita per os ha un’emivita di 40-68 ore e un’elevata biodisponibilità.

Usi —> simili alle penicilline, infezioni respiratorie, odontoiatriche, toxoplasmosi e ulcera peptidica, oppure anche per clamidi, legionella, pertosse ecc.

11 martedì 11 ottobre 2022

Effetti collaterali —> hanno una buona tollerabilità, ma possono comunque dare nausea, vomito diarrea, se il pz ha l’ittero sono sconsigliati perché causano un tipo di epatite; Inoltre inibiscono il citocromo p450 che può dare problemi se si stanno assumendo altri farmaci come ad esempio il Walfarin (anticoagulante) perché ne aumenta la concentrazione plasmatica.

Linezolide

È un antimicrobica sintetico, è il più nuovo ed è usato per ceppi molto resistenti. Inibisce la sintesi proteica legando il sito P della subunità 50s e questo garantisce attività contro ceppi batterici resistenti agli altri antibiotici.

Viene ben assorbito dopo somministrazione orale, viene eliminato mediante il rene ed è attivo contro i G+.

Deve essere usato come seconda scelta per evitare l’insorgenza di resistenze.

Usi —> infezioni della pelle, e del tratto respiratorio.

Effetti avversi —> ben tollerato ma può comunque dare cefalee, nausea, vomito mentre per terapie prolungate può dare luogo a neuropatie periferiche.

Chinoloni, antisettici urinari e inibitori S. folato

Chinoloni

Comprendono gli antisettici urinari e i fluorichinoloni. Abbiamo 4 generazioni:

• Prima: antisettici urinari (basse vie urinarie) e spettro selettivo, hanno un’elevata biodisponibilità orale e una rapida metabolizzazione, no infezioni sistemiche, es. Nalidixico.
• Seconda: si aggiunge una molecola atomo F al Nalidixico, ne è un esempio la Ciprofloxacina. Hanno uno spettro più ampio e vengono usati anche nelle infezioni sistemiche.
• Terza: attivi nei G+/- e anche le specie più difficili, utilizzati nelle infezioni sistemiche e hanno un’ampia distribuzione tessutale, vengono metabolizzati a livello epatico e renale. Ne sono un esempio la Ciprofloxacina e la Levofloxacina, usati per uso os o EV. Impiegati per le infezioni respiratorie, vie urinarie, tratto gastro-intestinale e gonorrea. Inibiscono il P-450 quindi attenzione ad associare questi farmaci al Warfarin, Teofillina ecc. perché aumentano la dose in circolo, se però hanno un IT alto non c’è pericolo.
• Quarta: trovafloxacina.

12 martedì 11 ottobre 2022

Sulfamidici - Cotrimoxazolo

È l’acido folio, unica forma attiva dei folati assorbita dall’organismo, è una vitamina del gruppo B.

Ha un ampio spettro d’azione, somministrati per via orale o EV.

Da soli non sono dei gran antibiotici ma se associati ad altro si potenziano. Vengono impiegati per infezioni respiratorie, gastrointestinali, della prostata e vie urinarie e polmonite da pneumocisti. Come effetti collaterali possono dare eruzioni cutanee, nausea e vomito e disturbi ematologici.

Farmaci anti-asmatici

Patogenesi dell’asma

L’asma è una Malattia infiammatoria cronica caratterizzata da ricorrente e reversibile ostruzione delle vie aeree in risposta a stimoli irritanti.

I sintomi più comuni sono:

• Respiro sibilante.
• Dispnea.
• Dolore toracico.