Farmacologia

FARMACOLOGIA

La farmacologia è lo studio delle relazioni tra il farmaco e il sistema biologico; qualsiasi sostanza

che modifica i processi biologici è un farmaco in senso lato.

Farmaco: qualsiasi sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o

profilattiche delle malattie umani e animai, nonché ogni sostanza o composizione da

somministrare all’uomo o animale allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni

organiche dell’uomo e dell’animale.

Altre definizioni:

- sostanza di cui sia dimostrata un’attività terapeutica (curativa e/o sintomatica) nei

confronti di determinate condizioni patologiche;

- sostanza esogena, organica o inorganica, naturale o sintetica, capace di indurre

modificazioni funzionali in un organismo vivente, positivamente o negativamente,

attraverso un’azione fisica, chimica o fisico-chimica

- sostanza capace di determinare modificazioni strutturali e funzionali della materia vivente;

per produrre gli effetti desiderati, un farmaco deve raggiungere la sede di azione in

concentrazioni tali da poter essere considerato attivo.

Il farmaco può essere:

- curativo: in grado di eliminare e/o ridurre lo stato o l’evento che ha prodotto la patologia

(es, antibioticoterapia, antinfiammatori, antipertensivi…)

- sintomatico: in grado di eliminare e/o ridurre i sintomi di uno stato patologico (es.

antipiretici, antipertensivi, antiaritmici…)

L’efficacia di un farmaco è funzione della sua concentrazione nel sito di azione: un dosaggio troppo

basso non avrà effetto (al di sotto della soglia minima efficace), mentre un dosaggio eccessivo

produrrà un effetto tossico (al di sopra della soglia minima di tossicità).

La farmacologia studia:

- Il meccanismo d’azione: il come avviene l’interazione farmaco – struttura biologica e la

modifica dei meccanismi di trasduzione a cui essa sottende;

- L’azione farmacologica: l’effetto generalizzato conseguente all’interazione farmaco –

struttura biologica;

- Gli effetti collaterali: eventi indesiderati che si verificano durante una terapia

farmacologica;

- Gli eventi avversi: eventi indesiderati che si verificano durante una terapia farmacologica

non strettamente correlati all’azione del farmaco stesso

- Gli eventi tossici: eventi avversi o effetti collaterali gravi

- E l’uso clinico: patologie o sintomi per cui è indicato il farmaco;

e in generale viene suddivisa in:

- Farmacodinamica: studio degli effetti provocati dal farmaco sull’organismo (recettori,

modulazione, down-regulation, finestra terapeutica, tossicità ecc.)

- Farmacocinetica: studio degli effetti provocati dall’organismo sul farmaco (assorbimento,

distribuzione, metabolismo, eliminazione - ADME). È quella parte che studia le modalità di

adattamento del farmaco al singolo individuo o a gruppi di pazienti.

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Perché si studiano sempre nuovi farmaci?

- Necessità terapeutica: le malattie sono un campo in continua evoluzione e al giorno d’oggi

in particolar modo sono prioritari campi come i tumori, le malattie cardiovascolari e

neurodegenerative;

- Numero di pazienti: a causa della difficoltà di fare previsioni sulle malattie che si

svilupperanno tra 10-15 anni, quando sarà pronto il farmaco che si studia oggi, si tende a

privilegiare quelle malattie che interesseranno sicuramente un numero di pazienti elevato,

quindi le forme croniche o quelle malattie per le quali non esiste ancora una cura; se da un

lato è una cosa positiva, dall’altro diventa svantaggioso per quelle malattie che interessano

un limitato numero di pazienti ognuna;

- Competizione internazionale;

- Fattore umano: l’impatto di situazioni particolari, come la diffusione di una malattia in un

ambiente socialmente elevato (vedi AIDS), o il fatto che una malattia colpisca un

personaggio importante (Alzheimer e Ronald Reagan) possono essere determinanti per

favorire lo sviluppo di uno o dell’altro settore;

- Costi: gli aspetti economici sono importanti; le industrie farmaceutiche investono circa il

15-20% del loro fatturato in ricerca (cifra enorme rispetto al 4-5% delle industrie

elettroniche); in genere i farmaci prodotti rappresentano un evoluzione di quelli

precedenti, con miglioramento delle loro caratteristiche; altri modi di sviluppare un

farmaco sono il modelling molecolare al computer, se si intende ad esempio sviluppare

una molecola che possa interagire con un particolare recettore, lo screening a caso delle

molecole nuove ottenute, i clonaggio di nuovi geni;

- Possibilità di successo;

- Stato delle conoscenze scientifiche (?)

L’origine dei farmaci:

- Prodotti biologici di origine naturale, esempi:

Principio attivo Origine Applicazione terapeutica

Atropina Atropa belladonna Antispastico

Cocaina Foglie di coca Anestetico locale

Eparina Mucosa intest. (maiale) Antitrombotico

Insulina Pancreas (maiale) Antidiabetico

Morfina Papavero da oppio Analgesico

Penicillina Fungo (Penicillium Antibiotico

notatum)

Vincristina Vinca rosea Antitumorale

- Prodotti di sintesi chimica: sintesi di molecole a partire da un composto capostipite (lead

compound); molecular modelling e drug design; chimica combinatoriale e high throughput

screening;

- Prodotti biologici prodotti mediante biotecnologie.

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LA FARMACOCINETICA

La farmacocinetica studia quattro fasi: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione

del farmaco. Queste fasi sono note sotto la sigla A.D.M.E. e ognuna ha delle caratteristiche

particolari.

Il farmaco si può trovare sia in forma libera che legato a proteine, le due forme sono in equilibrio

tra loro. Il farmaco libero può subire biotrasformazione, cioè metabolizzazione, viene trasformato

in metabolita ed eliminato.

A parte il caso in cui il farmaco venga somministrato per via topica, ossia direttamente sul sito

d’azione (e questo, a parte le creme, riguarda pochi casi), in genere si ha una somministrazione

sistemica. ASSORBIMENTO

• La prima fase dell’interazione farmacocinetica è l’ .

Descrive la velocità con la quale il farmaco lascia la via di somministrazione, raggiunge la

circolazione sistemica e arriva al sito di azione.

La velocità di assorbimento viene influenzata prevalentemente da tre tipi di fattori:

sito di somministrazione (orale, intramuscolare, endovenoso ecc.);

§ caratteristiche chimico-fisiche del farmaco: solubilità, grado di ionizzazione, velocità di

§ dissoluzione e granulometria.

Il farmaco può essere liposolubile (più assorbibile perché riesce ad attraversare le

membrane cellulari che sono in assoluto l’ostacolo maggiore per la diffusione dei farmaci),

idrosolubile (meno assorbibile), in forma indissociata (più liposolubile) o in forma dissociata

(meno liposolubile);

tipo di preparazione.

§

La permeabilità dei capillari, a differenza della membrana cellulare, è invece solitamente

abbastanza alta da permettere l’assorbimento della maggior parte dei composti iniettati

intramuscolo.

Un fattore molto importante è la biodisponibilità: essa misura l’efficacia di una

somministrazione; indica sia la quantità di farmaco che entra nell’organismo dopo la

somministrazione, sia la facilità con cui esso è assorbito nell’organismo.

L’assorbimento orale è il più lento e il più difficile, in quanto il farmaco deve superare la

barriera dell’epitelio intestinale, mentre la via intramuscolare, con la sola barriera

dell’endotelio del vaso, è molto più rapida (biodisponibilità 98%). Immediata è invece la via

endovena, dove non c’è nessun processo di assorbimento (100%).

Una volta che il farmaco è stato assorbito, inizia a subire processi che sono responsabili della

diminuzione delle sue concentrazioni plasmatiche: da una parte la distribuzione ai tessuti

corporei, funzione della capacità del farmaco di uscire dai capillari; dall’altra parte

l’eliminazione di esso da parte dei sistemi metabolizzanti e di escrezione dell’organismo. I due

processi avvengono contemporaneamente, e possono essere distinti solo se uno è molto più

rapido rispetto all’altro.

Le modalità di passaggio del farmaco attraverso le membrane biologiche sono:

diffusione semplice: metodo più usato dalle particelle liposolubili che possono

§ normalmente attraversare la membrana cellulare seguendo un gradiente di

concentrazione; segue la legge di Fick (la diffusione è direttamente proporzionale alla

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differenza di concentrazione e alla superficie di separazione, è invece inversamente

proporzionale allo spessore della parete);

filtrazione: passaggio di molecole idrosolubili attraverso la membrana; esse vengono

§ trasportate, secondo gradiente di concentrazione, tramite canali ionici appropriati;

molti farmaci sono presenti in forma di acidi o basi deboli, ma solo le forme indissociate

(quindi HA e B) sono liposolubili e possono attraversare la membrana; il rapporto tra le

varie forme è determinato da: pH della soluzione e pKa dell’acido o della base);

i trasportatori possono essere selettivi (es L-DOPA) o scarsamente selettivi (ABC o SLC)

diffusione facilitata: avviene attraverso la membrana e si avvale di trasportatori proteici o

§ carrier che permettono il passaggio secondo gradiente di concentrazione;

trasporto attivo: avviene contro gradiente di concentrazioni e richiede la presenza di

§ trasportatori selettivi, antagonizzabili e saturabili.

endocitosi: permette il passaggio di molecole anche molto voluminose solo se sono

§ presenti specifici recettori.

Fattori fisici che influenzano l’assorbimento:

flusso sanguigno nel sito di assorbimento: maggiore è l’afflusso ematico, maggiore è la

§ capacità di passaggio del farmaco in circolo;

superficie totale disponibile per l’assorbimento: maggiore nell’intestino e determina

§ un’ulteriore capacità assorbitiva;

tempo di contatto con la superficie di assorbimento: se qualcosa determina un transito

§ molto veloce non è possibile l’assorbimento adeguato del farmaco, viceversa, qualsiasi

elemento che ostacola il passaggio dallo stomaco all’intestino compromette

l’assorbimento. La stimolazione parasimpatica aumenta il transito e quella simpatica lo

riduce, così come un pasto abbondante.

DISTRIBUZIONE

• del farmaco: la distribuzione è quel processo che consente alle molecole di

passare dal torrente ematico ad uno dei compartimenti liquidi dell’individuo (come il liquido

extracellulare o quello intracellulare).

È un passaggio fondamentale che permette il contatto del farmaco con le strutture cellulari

bersaglio.

Dipende da:

caratteristiche fisico-chimiche del farmaco: idrofilia / idrofobia;

§ caratteristiche dei tessuti: flusso ematico, permeabilità capillare, grado di legame con le

§ proteine plasmatiche, massa, presenza di proteine di trasporto;

caratteristiche del paziente: variabili fisiologiche /patologiche.

Struttura del farmaco:

Il farmaco liposolubile riesce ad attraversare senza problemi la parete capillare passando

tramite l’endotelio e la membrana basale.

Il farmaco idrosolubile ha una capacità di diffusione molto più limitata e anche una velocità

ridotta, il passaggio può avvenire solo in presenza di pertugi o fenestrature di endotelio e

membrana basale (incapacità di attraversare lo strato lipidico).

La struttura del farmaco è quindi responsabile della permeabilità capillare, insieme

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chiaramente alla struttura del capillare stesso.

Flusso ematico:

la gittata cardiaca distribuisce quantità non equivalenti di sangue in tutti i distretti.

Tipicamente la distribuzione all’encefalo, al rene e al fegato è molto maggiore che al tessuto

muscolare e adiposo. Per questo il passaggio di un farmaco nel tessuto adiposo o in un

muscolo sarà molto più lento rispetto ad un farmaco diretto al cervello.

Permeabilità capillare:

i capillari sono dotati di un endotelio che poggia su una lamina basale. La struttura è diversa a

seconda dei vari distretti anatomici: nella milza e nel fegato, infatti, i capillari possiedono

ampie fenestrature endoteliali che espongono la membrana basale al flusso capillare

direttamente, è possibile pertanto instaurare velocemente una condizione di equilibrio. I

capillari cerebrali invece sono dotati della barriera ematoencefalica che consta di capillari

formati da cellule endoteliali ravvicinate e strette tra loro da giunzioni serrate non penetrabili.

Grado di legame con le proteine plasmatiche:

i farmaci hanno la capacità di legarsi reversibilmente alle proteine plasmatiche ed in

particolare:

- albumina: proteina principale soprattutto per molecole acide e idrofobe;

- glicoproteina acida ɑ1: lega soprattutto molecole basiche.

Soltanto il farmaco libero è in grado di dare l’effetto farmacologico, quello legato è inattivo. Il

complesso farmaco + proteina è detto complesso farmacoproteico.

BIOTRASFORMAZIONE

• : processo che trasforma il farmaco in una molecola più idrosolubile

in modo tale da consentire la sua eliminazione attraverso il tubulo renale (quelle liposolubili

sono in grado di retrodiffondere).

Questo processo avviene principalmente nel fegato (esistono anche altri siti meno rilevanti

come la placenta e l’intestino).

A questo punto vi sono diversi destini:

il farmaco attivo diventa INATTIVO: quadro seguito dalla maggioranza dei farmaci;

§ il farmaco resta ATTIVO: caso dell’eroina che viene convertita in morfina;

§ il farmaco inattivo (pro-farmaco) diventa attivo: caso di alcuni farmaci come cortisone,

§ prednisone e azatioprina;

il farmaco attivo diventa TOSSICO: caso del paracetamolo o dei sulfamidici.

§

Le reazioni di biotrasformazione si dividono in due categorie:

reazioni di FASE I: comprendono ossidoriduzioni, idrolisi, idrossilazione, dealchilazione che

§ trasformano il farmaco in un metabolita più idrosolubile smascherando o creando gruppi

funzionali polari come –OH, -SH , -NH ;

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reazioni di FASE II: reazioni principalmente di coniugazione (ma anche acetilazione e

§ metilazione) con molecole che si legano ai gruppi polari creati precedentemente con la

funzione sempre di rendere il metabolita più solubile (in genere si usa l’acido glucuronico

ma si possono utilizzare anche acido solforico, acido acetico o un amminoacido). Il risultato

in genere è un composto inattivo, tranne nel caso della morfina glucuronata che è molto

più potente della forma base.

Esistono casi in cui il farmaco subisce una reazione di FASE I e possiede caratteristiche che

gli permettono di saltare la FASE II.

Esistono anche eccezioni per cui il farmaco salta entrambe le fasi in quanto già idrofilo.

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In altri casi ancora, le due fasi vengono invertite: es. l’isoniazide viene prima acetilata (FASE

II) e poi idrolizzata (FASE I)

Gli enzimi coinvolti si suddividono in:

enzimi microsomiali: catalizzano principalmente reazioni di ossidazione o di coniugazione; il

§ ruolo cardine dell’operazione è a carico del citocromo P-450 (CYP) che è un complesso

multienzimatico costituito da un gruppo eme centrale e concentrato negli epatociti;

enzimi non microsomiali: catalizzano alcune idrolisi e coniugazioni.

§

ELIMINAZIONE

• Le vie di eliminazione sono diverse ma solo alcune rivestono un ruolo fondamentale:

Urina

§ Feci

§ aria espirata

§ latte/sudore

§

L’urina è il principale mezzo di eliminazione dei metaboliti farmacologici modificati dal fegato e

si parla quindi di clearance renale.

Le feci sono interessate dall’eliminazione del farmaco sia durante i normali processi di

assorbimento, sia all’arrivo della bile che contiene metaboliti farmacologici che in parte

possono essere riassorbiti entrando nel circolo entero-epatico, in parte vengono espulsi con le

feci.

L’aria espirata contribuisce in maniera molto modesta all’eliminazione del farmaco e dipende

dagli scambi gassosi polmonari in cui penetrano anche piccole molecole di farmaco,

soprattutto quelle assunte per via inalatoria.

Il farmaco può essere eliminato anche attraverso secrezioni lattee o sudore.

Clearance epatica di un farmaco

Viene definita clearance epatica (Cle) di un farmaco il volume di plasma completamente depurato

da un farmaco nell’unità di tempo attraverso il passaggio nel filtro epatico. L’eliminazione avviene

attraverso la bile (trasporto attivo mediato da specifici traportatori) o attraverso la

biotrasformazione che forma un composto modificato.

Se l’estrazione epatica è molto elevata (essa si effettua guardando le concentrazioni in

Ø arteria epatica e in vene epatiche) il fattore limitante sarà il flusso ematico al fegato che in

alcuni casi patologici può essere compromesso (Clearance epatica flusso dipendente) –

(eliminazione > 60%)

Se invece l’estrazione è bassa il fattore limitante per la clearance è la quantità di farmaco

Ø circolante (clearance epatica capacità dipendente) – (eliminazione < 60%)

Clearance renale di un farmaco

Viene definita come il volume di plasma completamente depurato da un farmaco nell’unità di

tempo grazie ai processi di escrezione renale (filtrazione glomerulare, secrezione tubulare).

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SPERIMENTAZIONE CLINICA

L’Identificazione di una molecola efficace ed utilizzabile in vivo è un processo che richiede tempo e

risorse enormi (circa 10-15 anni).

Il rischio che una ricerca inerente ad un farmaco sia un fallimento è elevato: molte molecole non

possono utilizzate per gli effetti tossici che danno sull’uomo, o la scarsa biodisponibilità.