Endocrinologia e malattie metaboliche

Endocrinologia e malattie metaboliche

L’ormone è un messaggero, trasporta un’informazione da una parte all’altra. È un network di comunicazione. Viene prodotto in modo da far sì che qualcosa a lui vicino o distante eserciti un’azione. L’ormone per esplicare la sua funzione di messaggero ha bisogno di un recettore. Ormone e recettore che interagiscono nella cellula bersaglio e si esplica l’attività ormonale.

Livelli di azione degli ormoni

L’informazione può essere trasportata a diversi livelli:

• Azione endocrina: L’ipofisi produce l’ACTH. Questa stimola il corticosurrene per produrre cortisolo.
• Azione paracrina: Il testicolo produce il testosterone (il testosterone ha un’azione endocrina sul resto dell’organismo, ma a livello testicolare, dove viene prodotto, ha un’azione paracrina perché agisce per promuovere una corretta spermatogenesi).

Classi di ormoni

Principalmente esistono due classi di ormoni:

• Lipofilici hanno bisogno di una proteina di trasporto per circolare nel sangue (es. ormoni steroidei e tiroidei).
• Idrofilici stanno in circolo senza alcun problema.

Pro-ormoni e ormoni

Alcuni ormoni vengono prodotti come tali e riversati in circolo, molti altri sono il prodotto di clivaggio di una grossa molecola che è un pro-ormone. Il pro-ormone è un precursore di un ormone.

Organi endocrini

L’ipofisi, che si trova nella sella turcica, è la centralina endocrina del nostro organismo, regola tutte le funzioni ormonali. Le paratiroidi regolano il metabolismo del calcio, importante nella contrazione muscolare. Ci sono anche altri tessuti che fungono da organo endocrino: tessuto adiposo, tessuto muscolare, tessuto osseo, rene, cuore.

Proteine di trasporto degli ormoni

Come già detto, gli ormoni per esplicare l’attività ormonale hanno bisogno di un recettore, alcuni ormoni possono essere riversati in circolo senza problemi (idrofilici), altri (lipofilici) hanno bisogno di una proteina di trasporto. Quindi, il trasporto plasmatico è fondamentale, in quanto, se l’ipofisi produce degli ormoni, questi devono essere trasportati per raggiungere l’organo bersaglio. Gli ormoni non idrosolubili vengono trasportati nel circolo ematico legati a specifiche proteine carrier. La proteina di trasporto sequestra l’ormone, quindi quella quota di ormone che circola legata alla proteina di trasporto è come se fosse in deposito, non è biologicamente attivo.

Recettori degli ormoni

Il recettore è il principale attore della funzione endocrina, è quell’elemento che trasforma l’informazione in azione. Esso è specifico per ogni ormone. I recettori sono proteine con proprietà bifunzionali (riconoscimento dell’ormone – trasduzione dell’informazione) localizzate sulla membrana, nel citoplasma o nel nucleo delle cellule bersaglio. Il posto in cui si trova il recettore è strettamente connesso alle caratteristiche dell’ormone. Gli ormoni steroidei, essendo lipofilici, hanno la capacità di attraversare lo strato fosfolipidico della membrana e vanno a raggiungere il loro recettore o nel citosol o nel nucleo. Per tradurre l’informazione in azione sono necessari dei passaggi molecolari e genetici. Il complesso recettore-ormone si lega ad alcune sequenze di DNA e attiva la trascrizione di geni. Quindi, che il recettore sia sulla membrana, nel citosol o nel nucleo, l’obiettivo è che poi il messaggio arrivi nel nucleo, nel quale si trova il DNA. Il primo messaggero è l’ormone, il secondo messaggero trasporta l’informazione dal recettore al DNA (ormone recettore secondo messaggero trascrizione del DNA).

Tipi di recettori

Il recettore può essere:

• Di membrana per quegli ormoni che non sono lipofilici, quindi che non riescono ad entrare nel doppio strato fosfolipidico.
• Intracellulari (Citosol e nucleo) per quelli lipofilici, che sono in grado di attraversare la membrana (ormoni steroidei, tiroidei, vitamina D).

Eventi post-recettoriali

Il legame ormone-recettore induce una variazione conformazionale del recettore e questo a sua volta comporta una cascata di eventi che portano all’effetto biologico (trasduzione del segnale).

Risposta ormonale

Tutti gli ormoni hanno un loro destino metabolico. La risposta ormonale dipende da altri ormoni, cioè un ormone è regolato nella sua sintesi da altri ormoni a monte. La risposta ormonale dipende da tutti questi fattori. Per esempio, nell’insulinoresistenza il problema è recettoriale e post recettoriale. Nell’autoimmunità tiroidea il problema è a livello di sintesi ormonale, perché la produzione di autoanticorpi distrugge la tiroide.

• Diabete di tipo 1: Il problema è la carenza insulinica (problema di sintesi ormonale).
• Diabete di tipo 2: Il problema è la resistenza insulinica (problema recettoriale).

Regolazione della sintesi e secrezione ormonale

L’attività sintetica e secretoria delle ghiandole endocrine non è costante, è influenzata da:

• Epoca della vita (es: ormone della crescita GH).
• Ritmo circadiano/ultradiano (Es: cortisolo, che viene prodotto di più nelle prime ore del mattino, si riduce nel pomeriggio e si azzera la notte; si adatta ai ritmi sonno/veglia e stile di vita).
• Stimoli e meccanismi regolatori.

Come fa il nostro organismo a sapere quanto ormone deve produrre? Attraverso i meccanismi di retroregolazione, cioè di feedback. La centralina posta a livello dell’ipofisi si accorge di quanti ormoni ci sono in circolo. Esiste un meccanismo di autoregolazione: es la tiroide produce ormoni, questi sono prodotti in ragione di un fattore ipofisario che è il TSH, ma gli ormoni tiroidei stessi sono in grado di dire al TSH che sono prodotti in quantità sufficiente e, quindi, regolano la produzione del TSH stesso. La tiroide è in grado di parlare con l’ipofisi. Quando questo sistema di retroregolazione/autoregolazione viene meno siamo in una situazione patologica.

Ipotalamo e ipofisi

L'ipofisi è una ghiandola piccola presente nella sella turcica, dalla quale dipendono tutte le funzioni ormonali del nostro organismo. Il peduncolo dell’ipofisi mette in collegamento l’ipofisi con l’ipotalamo, una struttura del SNC che partecipa nella regolazione della funzione ipofisaria, che si trova sopra l’ipofisi. L’ipotalamo controlla l’ipofisi, l’ipofisi controlla il resto delle ghiandole endocrine. L’ipotalamo produce dei neurormoni che fanno sì che vengano rilasciate o venga inibito il rilascio delle cosiddette tropine ipofisarie, che a loro volta in circolo regolano la funzione della tiroide, dei surreni, dei testicoli, dell’ovaio, ecc. (Asse ipotalamo-ipofisi-surrene).

La ghiandola ipofisaria molto frequentemente è interessata dalla formazione di tumori benigni (adenomi). La parte anteriore dell’ipofisi si chiama adenoipofisi, che contiene tutte quelle cellule che producono le tropine ipofisarie (ormoni ipofisari che regolano le altre ghiandole endocrine). La neuroipofisi o postipofisi è un serbatoio di due ormoni, l’ossitocina e la vasopressina, che vengono prodotti a livello ipotalamico. La vasopressina interviene nel metabolismo idrosalino perché regola sete e quantità di urina; l'ossitocina interviene nei meccanismi del parto. Gli ormoni ipotalamici regolano la funzione dell’adenoipofisi che a sua volta regola la funzione degli organi bersaglio. L’ipotalamo regola la funzione ipofisaria tramite la produzione di:

• GHRH fattore di rilascio dell’ormone della crescita.
• Somatostatina fattore che inibisce il rilascio dell’ormone della crescita.
• Dopamina fattore che controlla la secrezione di prolattina in maniera negativa (se aumenta la dopamina scende la prolattina).
• TRH fattore di rilascio del TSH.
• CRH Ormone di rilascio della corticotropina, regola il surrene.
• GNRH Ormone di rilascio delle gonadotropine che regolano ormoni ovarici e testicolari.

Questi sono ormoni ipotalamici ipofisiotropi. Quando gli ormoni tiroidei non vengono prodotti viene prodotto più TSH e TRH, il TRH a sua volta fa aumentare anche la prolattina. Il sistema portale ipotalamo-ipofisario: sono dei vasi che mettono in comunicazione l’ipotalamo e l’ipofisi.

Asse somatotropo

GHRH – somatostatina, uno favorisce il rilascio e l’altro lo inibisce del GH, ormone della crescita, che a sua volta fa produrre al fegato il GF1 ed una volta prodotto comunica all’ipofisi e all’ipotalamo che non è più necessario produrre ulteriore GHRH. (GHRH – GH – GF1 feedback ipofisi e ipotalamo). Un altro ormone che interviene in maniera positiva sul rilascio del GH è l’agreina (?), prodotto dallo stomaco.

Asse lattotropo

Fa produrre la prolattina. La dopamina viene prodotta a livello ipotalamico ed ha una regolazione negativa sulla secrezione della prolattina (unico ormone ipofisario ad avere una regolazione prevalentemente negativa).

Asse corticotropo

Fa sì che venga prodotto CRH a livello ipotalamico, che a sua volta stimola la produzione di ACTH, la quale agisce a livello dei surreni, fa produrre cortisolo, il quale fa feedback sull’ipofisi.

Asse gonadotropo

Regola la funzione gonadica: ovaio e testicoli. Il GNRH viene prodotto a livello ipotalamico, l’ipofisi a sua volta viene indotta a produrre FSH (ormone follicolo stimolante) ed LH (ormone luteinizzante) che regolano la produzione di estrogeni e progesterone nella donna ed il testosterone e la spermatogenesi nell’uomo. Nella donna l’FSH ha un ruolo nella maturazione follicolare, mentre l’LH ha più un ruolo sulla produzione di ormoni dell’ovaio; mentre nell’uomo l’FSH ha più un ruolo in termini di spermatogenesi, mentre l’LH ha più un ruolo nella produzione di testosterone.

Asse tireotropo

Abbiamo il TRH, il fattore di rilascio del TSH. L’ipotalamo fa produrre TSH all’ipofisi, l’ipofisi fa sì che T3 e T4 (ormoni tiroidei) vengano prodotti dalla tiroide e questi a loro volta fanno feedback negativo sia a livello ipotalamico sia a livello ipofisario.

Asse somatotropo

Il GH, come già detto, viene regolato dal fattore di rilascio GHRH (+) e dalla somatostatina (-). Il GH ci fa crescere quando siamo piccoli perché lavora, sia direttamente che indirettamente tramite il suo effettore periferico (GF1), sulle cartilagini di accrescimento. La crescita è regolata dall’asse somatotropo ed in correlazione con gli ormoni sessuali (estrogeni donna; testosterone uomo). Questa è un’arma a doppio taglio perché gli ormoni sessuali hanno un effetto maturativo sulla cartilagine di accrescimento, la fanno assottigliare fino a quando non scompare, per questo chi fa la pubertà prima resta più bassino.

Il GH ha delle funzioni metaboliche fondamentali perché è un ormone della controregolazione, cioè è un ormone iperglicemizzante (antagonista dell’insulina) ed a livello del tessuto adiposo fa sciogliere il grasso (favorisce la lipolisi). Inoltre, facilita anche l’incorporazione degli amminoacidi nelle proteine (funzione anabolizzante a livello muscolare). Esiste anche una patologia da eccesso di GH (Acromegalia), questi pazienti spesso sono diabetici. Ha delle funzioni che prescindono da quelle prettamente metaboliche e sulla crescita staturale. Infatti, nel soggetto adulto ha una funzione chiave nel benessere del sistema cardiovascolare, osso, muscolo, rapporto massa magra-grassa (aumenta massa magra e diminuisce la massa grassa), sul sistema immunitario e sul benessere psicofisico. Molti degli ormoni, come già detto, vengono prodotti in quantità diverse in relazione all’epoca della vita. Il GH è uno di questi.

Inoltre, ha una sua ritmicità che è più frequente ed ampia nelle prime ore del sonno. In Inghilterra, fino a pochi anni fa, l’ormone della crescita nell’adulto era prescrivibile indipendentemente dal momento in cui dimostravi che ci fosse un difetto di produzione, se poi potevi dimostrare che somministrandolo il paziente avesse dei vantaggi nel benessere psichico e nella qualità della vita. La prescrizione del GH è regolata da una serie di attenzioni che fanno sì che debba essere assunto solo quando è necessario e solo ad un dosaggio sostitutivo, infatti, in questi pazienti viene controllato spesso il GF1, che deve essere mantenuto in un intervallo stresso di normalità, in quanto con un sovradosaggio si possono avere dei rischi: effetto diabetogeno, rischio neoplastico. Tutte le azioni del GH di cui abbiamo parlato in parte dipendono dal GH stesso perché ha un suo recettore su ogni tessuto, in altra parte il grosso lo fa il GF1, che viene prodotto ovunque, ma in maggiore quantità è prodotto dal fegato.

Regolazione del GH

Stimoli fisiologici della produzione del GH:

• Il sonno
• Attività fisica
• Digiuno (per aumentare la glicemia)
• Periodo post-prandiale, perché la sua secrezione risente del contenuto proteico del nostro pasto
• Stress emotivi e traumi

Stimoli fisiologici che fanno ridurre la secrezione:

• Iperglicemia
• Aumento degli acidi grassi liberi

Condizioni patologiche della produzione del GH:

• Condizioni di malnutrizione (es: gli anoressici hanno un GH molto alto, perché lo stato di digiuno, l’ipoglicemia sono uno stimolo per il GH, ed un GF1 basso).
• Acromegalia, patologia da eccesso di GH (c’è un tumore ipofisario che produce GH) GH alto e GF1 alto. Sono pazienti che hanno delle caratteristiche fisionomiche molto tipiche: bozze frontali, zigomi e mento pronunciati, mani e piedi grandi, deformità della colonna.

Condizioni patologiche in cui il GH è basso:

• Obesi GH basso e GF1 alto
• Malfunzionamento della tiroide

Fattori farmacologici che incidono sulla produzione del GH:

• Insulina (essendo ipoglicemizzante è un fattore di stimolo per il GH che è iperglicemizzante)
• Estrogeni

Fattori farmacologici che deprimono la produzione del GH:

• Glucocorticoidi (i cortisonici)

Il GH fa tutto questo perché è un grande regolatore del metabolismo energetico.