Endocrinologia

Endocrinologia

Introduzione

C’è uno scambio di informazioni tra cellule e tessuti che non sono necessariamente vicini, ma ciò avviene anche a distanza. Tali informazioni arrivano attraverso dei messaggeri che sono gli ormoni, che quindi vengono secreti in un posto del nostro corpo, esattamente in una ghiandola endocrina del nostro corpo, vengono immessi nel circolo sanguigno e attraverso il circolo sanguigno arrivano a tutto il corpo; ma dov’è che si fermano? Cioè perché arrivano in una cellula e non nell’altra?

Ciò avviene perché in determinate parti, in determinati tessuti del corpo, vi sono dei recettori, ossia agganci specifici per quegli ormoni. Molte sostanze oggi sono intese come ormoni. Questi agiscono su un tessuto o ghiandola che sia a seconda che quella abbia dei recettori espressi per quello specifico ormone. Quindi i recettori sono proprio specifici, hanno una forma per quel determinato tipo di ormone a cui si lega, sono come un puzzle.

A volte, raramente, questo recettore (succede spesso con gli ormoni steroidei) può legare qualche ormone simile: si parla di cross reazione (succede quando quello specifico ormone magari manca allora se ne lega uno simile); ma in realtà i recettori sono fatti per legare quello specifico ormone, quindi sono specifici, si chiamano infatti cellule target.

Il sistema endocrino studia le ghiandole del nostro corpo e gli ormoni che tali ghiandole producono. Quindi endocrino è il sistema mediante il quale delle sostanze biologicamente attive vengono secrete nel circolo sanguigno e trasportate, a distanza, sugli organi bersaglio. Al contrario, la secrezione esocrina avviene all’esterno del nostro corpo.

Il sistema endocrino è connesso sia al sistema neurologico sia a quello immunitario, cioè funziona a sé, ma lo stimolo di produzione degli ormoni dipende sia da un’autoregolazione del sistema stesso (che è prevista nella loro struttura in base ai ritmi, il ritmo circadiano ad esempio) sia dall’esterno, per esempio l’ormone antidiuretico viene prodotto in risposta alla quantità di sale presente nell’organismo…

Quali sono le ghiandole del sistema endocrino? Prima tra tutte vi è l’ipofisi, centralina di tutto! Poi la tiroide, le ghiandole surrenaliche, le gonadi (testicoli e ovaie), porzione del pancreas che produce insulina. Queste ghiandole sparse per il corpo funzionano su comando di un’altra ghiandola che funge da centralina, l’ipofisi.

L’ipofisi, piccola quanto un pisellino Findus, si colloca dietro la radice del naso. L’ipofisi è, a sua volta, connessa con un’altra struttura endocrina, l’ipotalamo. Pertanto è più corretto dire che il sistema endocrino è gestito dall’asse ipotalamo-ipofisario.

Gli ormoni sono divisi in classi: si dividono in glicoproteici, steroidei e quelli derivanti dagli amminoacidi. Quelli polipeptidici o glicoproteici sono per lo più ormoni ipofisari. Quelli a struttura steroidea sono ormoni surrenalici e gonadici. Gli ormoni che derivano dagli amminoacidi, ad esempio quelli che derivano da residui tirosinici, in particolare le catecolammine e gli ormoni tiroidei.

Grande importanza nel sistema endocrino, oltre alla produzione di ormoni, è determinata dal recettore perché se c’è qualcosa che non va in quel recettore, essendo così specifico, di conseguenza non funzionerà tutto il resto. Quindi esiste una porzione di malattie dovute non ad un’alterata produzione di ormoni, ma sono dovute ad un alterato riconoscimento da parte del recettore.

Questi recettori hanno prevalentemente due funzioni: di agganciare l’ormone, di trasdurre il messaggio. Inoltre, si possono trovare sulla superficie della cellula o all’interno a seconda che siano lipofili o meno.

Funzioni degli ormoni

Gli ormoni hanno due tipi di funzioni: quella di promuovere la crescita e lo sviluppo cellulare e di conseguenza lo sviluppo tissutale; quella di promuovere l’omeostasi del nostro organismo, cioè l’equilibrio. Tutto quello che è il nostro organismo è in equilibrio grazie agli ormoni.

Gli ormoni hanno differente emivita, ossia la loro permanenza in circolo. Ci sono ormoni, come le catecolammine, che restano solamente 2 o 3 minuti in circolo in quanto hanno effetto immediato e non serve che restino a lungo. Ci sono, invece, degli ormoni, come quelli tiroidei, che vengono prodotti molto lentamente, conservati in uno specifico spazio delle cellule della tiroide, vengono stoccati e poi, quando devono essere secreti, vengono resi dapprima utilizzabili e successivamente immessi nel circolo sanguigno; dopo stanno anche per una settimana perché servono a gestire una marea di cose (metabolismo, riserva energetica, utilizzo delle calorie, etc…).

Anche gli ormoni steroidei, come quelli tiroidei, hanno lunga permanenza in circolo. In qualche modo, è contemplata nel nostro organismo anche una certa riserva, che varia a seconda del tipo di ghiandola in analisi.

Alcuni ormoni viaggiano liberi in circolo, ma una grande parte di essi viaggia legata a delle proteine, tra cui l’albumina e altre proteine specifiche per quegli ormoni (SHBG, legante gli ormoni sessuali, soprattutto il testosterone; TBG, legante la tirosina; CBG, legante il cortisolo). Quando l’ormone è legato alla proteina viene detto inattivo e non riesce a legarsi al recettore, quindi è inutilizzabile. In questi casi l’ormone può essere dosato ma essendo libero nel circolo nella sua forma inattiva è inutilizzabile. Questo è un modo del nostro organismo di avere una riserva alternativa di ormoni, che nel caso in cui dovessero essere necessari, vengono staccati dalle proteine e si rendono biodisponibili.

I ritmi

La secrezione ormonale ha dei cicli da seguire. Generalmente si parla di ritmi circadiani, cioè di 24h, ad esempio il ritmo sonno-veglia; ma ci sono dei ritmi infradiani tra cui il sonno-REM che è inferiore alle 24h; o ritmi superiori alle 24h come quello mestruale che è mensile.

L’esempio più classico di ritmo circadiano è quello dell’ACTH, ormone prodotto dall’ipofisi che gestisce la produzione di cortisolo a partire dai surreni. Il cortisolo, detto anche ormone dello stress, serve a darci energia: gestisce la pressione, il metabolismo degli zuccheri, quindi è importantissimo perché gestisce la nostra energia quotidiana. Per tale ragione, il cortisolo è al massimo al mattino, ed essendo gestito dall’ACTH, anche questo ha il suo picco prima del cortisolo al mattino. Dopo, entrambi, si riducono alla sera.

Le origini e i meccanismi di questi ritmi non sono ancora ben chiari oggi, ma ci sono alcune strutture nervose come il nucleo sovrachiasmatico che sembrano particolarmente coinvolti nel determinare la ritmicità di questi ormoni. Per esempio i livelli di melatonina sono molto più di quanto pensiamo legati alla sintesi ormonale e al dettare di queste ciclicità perché la retina fa parte del sistema neurologico, percepisce il ritmo buio-luce per cui questo ha un’azione sulla secrezione della melatonina e questo è accertato, ma che la melatonina abbia un’azione anche sulla sintesi di ACTH ma anche su tutti gli ormoni ipofisari è solamente supposto.

Sistema di regolazione ormonale

Il rilascio, la secrezione di ormoni avviene in quanto esiste un sistema detto a feedback negativo o positivo che sia. In maggior presenza si verifica il feedback negativo: una ghiandola produce un ormone, esso va nel circolo e così come agisce su tessuti o cellule target legandosi al recettore, allo stesso modo si lega ad un recettore presente sulla ghiandola che lo ha generato.

Dunque la stessa ghiandola che produce l’ormone è in grado di essere regolata dall’ormone periferico che si è prodotto a partire da quello centrale, cioè quella stessa ghiandola riesce a percepire quanto ormone c’è in circolo. Ad esempio, l’ipofisi presenta dei recettori per gli ormoni tiroidei che dopo essere entrati in circolo ritornano, una porzione di essi, all’ipofisi per comunicare uno stop alla loro produzione, o meglio, uno stop alla produzione di ormoni ipofisari stimolanti la produzione di ormoni tiroidei. Si tratta di un sistema di autoregolazione ormonale impressionantemente perfetto.

Concetti fondamentali quando si descrivono le malattie

• Centrale o secondario riguarda l’ipofisi.
• Periferico o primitivo riguarda la ghiandola bersaglio.
• Lei preferisce la dicitura centrale per l’ipofisi e primitivo per la ghiandola periferica.
• Congenito nasce con noi.
• Acquisito insorge in una seconda fase della vita, non alla nascita.

Resistenza

Una periferia di cui non si parla mai sono i tessuti bersaglio. Se c’è un problema recettoriale genetico, l’ormone si riesce a legare e non si tratta né di un problema centrale né di un problema periferico. In questi casi si parla di “resistenza” dei tessuti bersaglio a quell’ormone. Questa è una porzione di patologie che esiste, e complica un po’ le cose, da prendere in considerazione.

Ipofunzioni endocrine

Cause ghiandolari (primitive o periferiche):

• Mancanza della ghiandola, difetto acquisito o congenito.
• Problemi autoimmuni di tipo primitivo acquisito.
• Tumori, che possono comprimere una porzione di ghiandola e non permettere la produzione ormonale.
• Infezioni.
• Infarti, emorragie.

Cause extraghiandolari:

• Danneggiamento ai tessuti che producono l’ormone.
• Eccessivo metabolismo.
• Resistenza dei tessuti periferici.

Iperfunzioni endocrine

Cause ghiandolari:

• Tumori, detti adenomi, per definizione benigni anche se il loro atteggiamento è abbastanza aggressivo e portano ad un’iperproduzione di ormoni.
• Malattie autoimmuni, una piccola percentuale di queste patologie riguarda anticorpi che anziché essere distruttivi, come per regola, sono stimolanti. Questi anticorpi si legano agli ormoni stimolanti, fingendosi recettori. Quindi la ghiandola è stimolata a produrre in continuo ormoni.
• Iperplasia compensatoria, fenomeno per cui la ghiandola si rigonfia perché produce in eccesso.

Cause extraghiandolari:

• Secrezione ectopica. Ectopia significa che quelle date cellule che producono qualcosa non sono nella loro sede originaria, ma sono in un altro punto del corpo per una questione di sviluppo embrionale generalmente.
• Cause iatrogene, ossia le cause farmacologiche, date dall’assunzione di farmaci ormonali.
• Cushing, cioè eccesso di cortisolo.

Approccio clinico

L’approccio è sempre lo stesso: clinico; laboratorio; strumentale. La severità della malattia è dettata dalla forma di ormone sovraprodotto e dalla risposta recettoriale.

Le malattie endocrinologiche possono portare alla morte in quanto spesso tutti questi ormoni giungono al cuore. I pazienti affetti da acromegalia possono rischiare cardiopatie. Da 10 anni circa il fenomeno si è ridotto perché la malattia viene riconosciuta e trattata in tempo.

Spesso le malattie endocrinologiche hanno impatto sociale molto importante.

Lezione 2

L’ipofisi

[La porzione in alto è l’ipotalamo, segue il peduncolo ipofisario e l’ipofisi]

L’ipofisi produce degli ormoni che sono dei messaggeri che vanno nel nostro corpo, alle varie ghiandole periferiche, a dire cosa devono fare. Queste molecole messaggere sono gli ormoni ipofisari: TSH, ACTH, Gonadotropine, PRL, GH.

L’asse ipotalamo-ipofisario gestisce tutto l’organismo su stimolo ipotalamico, per l’ipofisi, mentre l’ipotalamo è il nostro orologio endogeno che detta i ritmi che risentono di meccanismi neurologici dovuti allo stimolo luminoso per esempio. Il chiasma ottico, sito davanti al peduncolo ipofisario, è il punto dove incrociano i nervi ottici. Perciò se c’è un adenoma che cresce si altera la vista per il chiasma ottico. Lateralmente vi sono i seni cavernosi dove passano arteria carotide, nervi e vasi.

Ci sono due porzioni dell’ipofisi, distinte in adenoipofisi e neuroipofisi. La sostanziale differenza tra le due porzioni è di natura ormonale: l’adenoipofisi, cioè la parte davanti, è stimolata da altri ormoni (Releasing Hormone) prodotti dall’ipotalamo, che, attraverso il circolo portale-ipofisario, arrivano all’ipofisi e la stimolano a produrre degli ormoni; la neuroipofisi produce ormoni che vengono secreti in quanto tali, non per stimolare la produzione di altri ormoni.

L’ipotalamo produce delle sostanze che gestiscono la secrezione dell’adenoipofisi e sono:

• CRH per l’ACTH (Corticotropin releasing hormone).
• GHRH (Growth Hormone releasing hormone) e somatostatina, che ha meccanismo inibente.
• GnRH (Gonadotropin releasing hormone).
• TRH (Thyrotropin releasing hormone).

Non c’è un ormone specifico stimolante la prolattina perché il suo controllo è differente, si dice che ha un tono positivo e non negativo, come gli altri, che, cioè, quando è necessario ne viene stimolata la produzione. Quindi la prolattina viene prodotta sempre a meno che non ha un controllo. Il suo controllo fisiologico è la dopamina. La dopamina viene sempre prodotta e in questo modo la prolattina è tenuta sempre sotto controllo.

Si va incontro a iperprolattinemia quando, per un qualsiasi danno, non viene più prodotta dopamina e quindi prolattina. Infatti nel caso del PRL non ci sono IPO e IPER funzioni, ma possono verificarsi soltanto casi di iperprolattinemia.

Tutto ciò non toglie che ci siano altre sostanze che fungano da stimolo o inibizione per un dato ormone (oppioidi, farmaci vari, etc…).

Gli ormoni secreti dall’ipofisi sono

GH, Growth Hormone

Stimola la proliferazione e la crescita cellulare. Ha un’importanza fondamentale nelle fasi di crescita di un individuo. Dopo di che si esaurisce tale spinta fondamentale che è stata in queste fasi adolescenziali. Agisce su metabolismo di grassi e zuccheri, infatti un suo eccesso produce una condizione di ipercolesterolemia, di dislipidemia in generale e di diabete (effetto diabetogeno).

Il GH è stimolato dal GHRH ipotalamico e la sua secrezione, invece, è inibita dalla somatostatina. Il GH ha delle azioni dirette su tessuti e organi, ma generalmente lavora attraverso un secondo ormone, l’IGF1. Dunque viene prodotto GHRH dall’ipotalamo, va all’ipofisi, qui gli dice di produrre GH, questo entra in circolo, va nel fegato e qui dice al fegato di produrre IGF1 (Insulin like-growth Factor One, cioè un fattore di crescita insulino-simile). Poi, l’IGF1 va nel corpo e si lega a tutti i tessuti recettoriali consentendo gli effetti tipici di crescita e proliferazione cellulare.

Prolattina, PRL

Il suo controllo, prevalentemente inibitorio, è la dopamina. La dopamina viene sempre prodotta a livello ipotalamico e passa attraverso il peduncolo, come tutti gli RH. Ma in tal caso è particolarmente importante poiché, qualora ci fosse un’alterazione del peduncolo ipofisario (es. massa tumorale o trauma), succede che non possano passare i Releasing Hormone e neanche la dopamina.

Ciò significa che nel primo caso ci sarà un deficit degli ormoni ipofisari, nel secondo, invece, ci sarà un aumento della prolattina perché la dopamina non può controllarla. Poi ci sono alcune molecole che stimolano la produzione di prolattina, come il TRH (tipico tiroideo) oppure ci sono alcune azioni che stimolano la produzione di prolattina ad esempio: l’esercizio fisico, lo stress (anche il banale stress da ago), stimolo sessuale, etc... anche in gravidanza la prolattina aumenta.

Questa particolarità della prolattina è dovuta al fatto che la dopamina è una sorta di neurotrasmettitore che ha a che fare con la serotonina per cui ci sono anche molte azioni farmacologiche. La prolattina agisce da sola, non ha un secondo messaggero come nel caso del GH, sulla ghiandola mammaria. La principale funzione della prolattina è stimolare la ghiandola mammaria a produrre il latte durante l’allattamento. Ci sono dei recettori per la PRL anche sull’osso per cui, a lungo andare, può indurre osteoporosi.

ACTH

L’ACTH o corticotropina ha il compito di andare alla corteccia surrenalica a stimolare la produzione di cortisolo (il principale glucocorticoide), che è il nostro cortisone naturale. Tale azione è dettata dal CRH. Una particolarità dell’ACTH è che la molecola viene prodotta a partire da una molecola più grande. Cioè quando l’ipofisi, su stimolo dell’ipotalamo, produce la molecola di ACTH, non produce direttamente ACTH, ma una molecola più grande che poi si scinde in molecola di ACTH e in un ormone che stimola i melanociti, detto MSC.

A tal proposito, quando una persona ha un’eccessiva produzione di ACTH (non nel Cushing) risulta visibilmente più scura proprio perché ha anche un eccesso di MSC. La produzione di ACTH è circadiana perciò è più alta la mattina e più bassa la notte. Questo tipo di secrezione è molto importante a livello diagnostico.

La produzione di ACTH è a feedback: l’ormone finale prodotto dalla ghiandola periferica va all’ipofisi (ma anche all’ipotalamo) che è presente nelle giuste quantità in modo che la stessa ipofisi (di conseguenza anche l’ipotalamo pone fine alla produzione dell’RH) ne riduca lo stimolo.

TSH o tireotropina

Il TSH ha un ruolo positivo, tramite il TRH ipotalamico, viene prodotto dall’ipofisi. Il TSH ha un unico compito: andare nella tiroide e stimolare la produzione degli ormoni tiroidei. Gli ormoni tiroidei tornano all’ipofisi e all’ipotalamo riducendo la produzione rispettivamente di TSH e di TRH.

Gonadotropine, LH e FSH (Follitropina e Luteotropina)

LH ed FSH hanno duplice funzione: andare nelle gonadi a stimolare sia la produzione degli ormoni sessuali sia la gametogenesi, cioè originare spermatozoi e ovociti (ciò avviene nei rispettivamente nei testicoli