Concetti di base di Farmacocinetica generale spiegati bene per l'esame

Cinetiche di ordine primo (dose-indipendente)

In questo tipo di processi farmacocinetici, la quantità di farmaco che subisce un processo (assorbimento, distribuzione o eliminazione) nell’unità di tempo è costante, e quindi indipendente dalla concentrazione istantanea. Tuttavia, si deduce che è la quantità di farmaco processata nell’unità di tempo ad essere dipendente dalla concentrazione istantanea.

Effettivamente, considerando il processo di eliminazione, la quantità assoluta di farmaco eliminata nell’unità di tempo dall’organismo si riduce progressivamente in maniera esponenziale proprio perché il “grado di eliminazione” rimane costante. Per quanto concerne il tempo di emivita, questo parametro è indipendente dalla concentrazione di farmaco nell’organismo.

Per le cinetiche di eliminazione, tale che: \(t_{1/2} = \frac{0.693}{K}\). Come si può notare dalla formula, non viene espresso alcun parametro di concentrazione o quantità di farmaco nell’organismo. Su grafico lineare, la cinetica di ordine I risulta come un esponenziale decrescente in caso di eliminazione, crescente in caso di assorbimento.

Invece su grafico semilogaritmico (oppure lineare con espresso LogC al posto di C nelle asse Y), la curva appare come una retta (più pratica per valutazioni dei parametri farmacocinetici). Nelle cinetiche di ordine I, l’Area Under Curve (AUC) è proporzionale alla dose somministrata, in quanto il tempo di emivita non cambia e nemmeno la costante di eliminazione. Pertanto, la quantità di farmaco è il fattore limitante la velocità del processo.

Infine, all’aumentare della dose somministrata i metaboliti non cambiano qualitativamente perché verrà sempre utilizzata la stessa via di metabolismo (in quanto non viene saturata).

Matematicamente, l’esponente n = 1, indica la cinetica di ordine primo e quindi, matematicamente, la velocità di variazione \(dC/dt\) della concentrazione (o della quantità \(dAb/dt\)) è dipendente dalla concentrazione del farmaco.

Cinetiche di ordine zero (dose-dipendente)

In questo tipo di processi farmacocinetici, la quantità di farmaco che subisce il processo (assorbimento, distribuzione o eliminazione) nell’unità di tempo non è costante, e quindi è dipendente dalla concentrazione istantanea. Questo sta alla base del fenomeno per il quale, prendendo in considerazione sempre il processo di eliminazione, viene eliminata ad ogni istante una costante di farmaco.

Proprio per questo motivo, è necessario che la frazione eliminata aumenti nel tempo parallelamente alla diminuzione di concentrazione. La quantità processata rimane costante perché stiamo valutando una fase della cinetica del farmaco in cui si procede in condizioni di saturazione di enzima o trasportatore motore del processo stesso. La quantità di siti attivi è il fattore limitante la velocità del processo.

Pertanto, la quantità costante di farmaco eliminata nell’unità di tempo è espressa come costante di ordine zero e si esprime come \(K_0 = \frac{Ab}{t}\). Se vogliamo normalizzare questa formula al tempo di emivita, è necessario considerare quindi la metà, \((t_{1/2} = \frac{Ab}{2K_0})\).

Si nota come il \(t_{1/2}\) sia strettamente dipendente dalla quantità di farmaco, che siccome si riduce ad ogni processamento nel tempo, rende incostante il tempo di emivita. Ha scarsi utilizzi nelle cinetiche di ordine 0.

In grafici rettilinei, la cinetica di ordine 0 assume un andamento a retta, indice del fatto che la diminuzione di concentrazione per eliminazione non è un processo esponenziale. In grafici semilogaritmici, invece, è rappresentata una curva a concavità verso il basso.

Essendo che il tempo di eliminazione dipende dalla dose iniziale di farmaco, aumentando la dose di farmaco, aumenta anche il tempo di eliminazione (così che la velocità rimanga costante e indipendente dalla dose di farmaco). Quindi, non vi è proporzionalità tra AUC e dose somministrata.

Infine, i prodotti del metabolismo possono variare anche qualitativamente, in quanto se si procede a saturazione di una via metabolica (per definizione del processo di ordine zero), è possibile che si attivino altre vie per smaltire quel composto.

Si pensi all’etanolo, saturando la via delle ADH si attiva quella dei citocromi, anche se in questo caso i prodotti metabolici non cambiano qualitativamente ma solo quantitativamente.

Matematicamente, l’esponente n = 0, indica la cinetica di ordine zero e quindi, matematicamente, elimina la dipendenza della velocità di variazione \(dC/dt\) della concentrazione (o della quantità \(dAb/dt\)) dalla concentrazione del farmaco.

Modelli non compartimentali

I modelli non compartimentali sono approssimazioni che vengono impiegate fondamentalmente a livello degli studi clinici di un nuovo farmaco, quando ancora non si conoscono i parametri farmacocinetici fondamentali. In effetti, quando per la prima volta si sta studiando un farmaco, non è possibile conoscere di principio il volume di distribuzione, la biodisponibilità e la clearance, né tantomeno gli altri parametri secondari.

Non si conoscono le cinetiche dei processi di assorbimento, distribuzione ed eliminazione. Attraverso questo studio conoscitivo si risale all’intera farmacocinetica del medicinale in studio.

Modelli compartimentali

I modelli compartimentali sono ampiamente utilizzati come metodi di approssimazione delle cinetiche dei farmaci all’interno dell’organismo, dopo che sono state conosciute. Quindi vengono impegnati quando si vogliono effettuare studi di cinetica di un farmaco, in cui i parametri farmacocinetici primari risultano già individuati dai modelli non compartimentali.

I modelli compartimentali più utilizzati sono quelli monocompartimentali e bicompartimentali. La differenza di utilizzo dell’uno o dell’altro sta nel tempo di raggiungimento dell’equilibrio distributivo tra i tessuti del compartimento centrale idrofilo e i tessuti del compartimento in cui sono contenuti i recettori del farmaco.

Se i recettori sono contenuti nel compartimento centrale, allora si impiega il modello monocompartimentale, mentre se i recettori sono contenuti in un compartimento periferico a caratteristiche diverse da quelle centrali, tali da determinare un più prolungato raggiungimento dell’equilibrio tra le concentrazioni, allora si utilizzerà il modello a due compartimenti.

In generale, si definisce una entità descritta da un preciso volume dove la concentrazione dipende dal compartimento, dose di farmaco che vi raggiunge e dal volume stesso. Il tempo di raggiungimento di una certa concentrazione in un certo compartimento dipende dalle sue caratteristiche distributive.

Modello a un compartimento

Prerequisito: velocità di raggiungimento dell’equilibrio distributivo tra compartimenti centrale e periferico è istantanea o molto rapida. Questo permette di “approssimare” il compartimento centrale e periferico a un unico compartimento “organismo” in cui il farmaco si distribuisce rapidamente/istantaneamente.

Nel modello monocompartimentale devono essere specificate:

• Freccia riguardante l’assorbimento: È da tenere in considerazione in questo tipo di modello la via di somministrazione. Se la via è intravascolare, allora è possibile approssimare la costante di assorbimento pari a zero in quanto questo processo non è presente.
• Se la via è extravascolare, risulta fondamentale specificare la Ka del processo di assorbimento.
• Compartimento unico: il solo compartimento presente è quello centrale idrofilo, costituito dal plasma e da tutti gli organi altamente perfusi in cui il farmaco si distribuisce.