Chimica farmaceutica e tossicologica 2 – Seconda parte, 2025/2026

CHIMICA FARMACEUTICA II IPOLIPIDEMIZZANTI

Gli ipolipidemizzanti sono farmaci che hanno come obiettivo la riduzione dei lipidi plasmatici, in

particolare colesterolo e trigliceridi, per prevenire e trattare patologie legate all’iperlipidemia (come

aterosclerosi, infarto miocardico e ictus).

Nel sangue i principali lipidi sono trigliceridi, fosfolipidi, colesterolo e lipoproteine (che rappresentano

i meccanismi di trasporto dei lipidi insolubili in ambiente acquoso). I trigliceridi e i fosfolipidi

costituiscono circa il 95% dei grassi corporei. I lipidi hanno diverse funzioni biologiche fondamentali:

rappresentano una riserva energetica attraverso l’ossidazione degli acidi grassi (β-ossidazione), sono

componenti strutturali delle membrane cellulari, e fungono da precursori metabolici nella sintesi di

molecole biologicamente attive come ormoni steroidei,

prostaglandine e acidi biliari.

I trigliceridi, tramite il processo di vengono

β-ossidazione,

degradati a livello mitocondriale per produrre energia

sotto forma di ATP. I fosfolipidi, oltre a costituire la matrice

strutturale delle membrane biologiche, possono essere

idrolizzati da fosfolipasi, liberando molecole con funzioni

di messaggeri intracellulari, come l’acido arachidonico,

precursore delle prostaglandine e di altri eicosanoidi.

Poiché i lipidi sono idrofobici e insolubili nel plasma, il loro trasporto avviene grazie alle lipoproteine,

complessi sferici costituiti da una componente lipidica (fosfolipidi, colesterolo libero, esteri del

colesterolo e trigliceridi) e una componente proteica (apolipoproteine). Le apolipoproteine svolgono

un ruolo essenziale nel riconoscimento dei recettori cellulari e nella regolazione del metabolismo

lipidico.

Le lipoproteine vengono classificate in base alla densità (rapporto massa proteica/lipidica):

• le lipoproteine a bassa densità (LDL, VLDL, IDL) hanno un contenuto maggiore di lipidi,

quindi una densità più bassa, e trasportano il colesterolo e i trigliceridi dal fegato ai tessuti periferici,

contribuendo all’aumento del colesterolo circolante;

• le lipoproteine ad alta densità (HDL) hanno una percentuale proteica più elevata

rispetto alla frazione lipidica e trasportano il colesterolo dai tessuti al fegato, dove viene

metabolizzato o eliminato con la bile.

Le LDL (low density lipoproteins) sono quindi considerate aterogene, perché favoriscono l’accumulo

di colesterolo nelle pareti arteriose, mentre le HDL (high density lipoproteins) hanno azione protettiva,

facilitando la rimozione del colesterolo in eccesso. Le interazioni tra lipoproteine e cellule di

determinati tessuti avvengono attraverso recettori specifici per le apolipoproteine (recettori specifici

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per la determinata proteina es. recettore VLDL), che mediano l’endocitosi del complesso

lipoproteina-recettore e la rimozione dei lipidi dal torrente circolatorio (viene internalizzata dalla

cellula).

Il colesterolo è un alcool steroideo con struttura a ciclopentanoperidrofenantrene. Svolge molteplici

ruoli fisiologici:

- è un precursore biosintetico di ormoni steroidei, acidi biliari;

- regola la fluidità delle membrane cellulari, intercalandosi tra le code fosfolipidiche e

impedendo la loro cristallizzazione, mantenendo la membrana in uno stato semifluido;

- agisce da modulatore allosterico di proteine di membrana, modificandone l’attività attraverso

interazioni specifiche.

Il colesterolo può essere assunto con la dieta o sintetizzato endogenamente a partire dall’acetil-CoA

attraverso la via biosintetica epatica, che rappresenta uno dei principali target d’intervento dei

farmaci ipolipidemizzanti.

La via biosintetica del colesterolo ha inizio dall’acetil-CoA, che attraverso delle reazioni porta alla

formazione del 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). L’enzima chiave della via, la HMG-CoA

reduttasi, catalizza reazione dell’HMG-CoA formando acido mevalonico, questo passaggio è

considerato limitante e regolatorio dell’intera biosintesi del colesterolo. Questo è il punto su cui

agiscono le principali molecole ipolipidemizzanti della classe delle statine, che inibiscono in modo

competitivo l’attività dell’enzima, riducendo così la produzione endogena di colesterolo. 092 / 241

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L’interesse per la modulazione di questa via deriva dal fatto che un eccesso di lipidi plasmatici, in

particolare colesterolo e trigliceridi, è alla base delle dislipidemie. Quando l’aumento riguarda

prevalentemente il colesterolo, si parla di ipercolesterolemia, condizione patologica correlata a un

incremento del rischio cardiovascolare. La gravità del quadro clinico viene valutata principalmente in

base alla concentrazione plasmatica di LDL, che rappresentano la frazione “cattiva” perché veicolano

il colesterolo dal fegato ai tessuti periferici. I valori di riferimento ottimali per le LDL sono inferiori a

130 mg/dL, mentre livelli superiori a 200 mg/dL indicano una condizione patologica. Le HDL, al

contrario, rappresentano la frazione “protettiva”, in quanto trasportano il colesterolo dai tessuti al

fegato per il metabolismo e l’escrezione, quindi devono esser presenti in una certa concentrazione.

Nel range intermedio tra 130 e 200 mg/dL, un intervento non farmacologico basato su cambiamento

dello stile di vita — dieta equilibrata povera di grassi saturi, attività fisica regolare e cessazione del

fumo — può essere sufficiente a ridurre significativamente i livelli di colesterolo. Tuttavia, quando tali

misure non sono efficaci o i livelli risultano troppo elevati, si ricorre alla terapia farmacologica.

Mantenere basso il colesterolo circolante è essenziale perché, essendo una molecola rigida e

insolubile, tende ad accumularsi nella parete dei vasi sanguigni, riducendone il lume e favorendo

l’aterosclerosi e occlusione dei vasi. Questo processo comporta un aumento della viscosità del

sangue, con conseguente incremento del postcarico cardiaco e rischio di formazione di placche

ateromatose. Queste, a loro volta, possono rompersi o staccarsi, innescando fenomeni trombotici

acuti come infarto del miocardio o ictus ischemico.

-STATINE

Le statine rappresentano oggi la principale classe di farmaci utilizzata per il trattamento

dell’ipercolesterolemia. Pur non essendo stati inizialmente sviluppati come ipolipidemizzanti, hanno

soppiantato tutte le precedenti terapie grazie alla loro efficacia e sicurezza. Le prime statine, come la

mevastatina e la lovastatina, furono isolate da colture di funghi e inizialmente studiate come

antibiotici, poiché si osservò che alteravano la membrana batterica causando lisi osmotica

(danneggiano l’integrità della parete). Tuttavia, si comprese poi che l’effetto era dovuto alla loro

capacità di interferire con la biosintesi del colesterolo, inibendo la HMG -CoA reduttasi, enzima che

catalizza il passaggio limitante della via biosintetica del

colesterolo.

Da questa scoperta derivò una delle più importanti classi di

farmaci cardiovascolari, che ha determinato una drastica

riduzione della mortalità cardiovascolare a partire dagli

anni Ottanta. Le statine rappresentano un chiaro esempio

di evoluzione farmacologica attraverso generazioni di

composti con caratteristiche progressivamente migliorate. 093 / 241

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- 1 GENERAZIONE

Le statine di prima generazione hanno origine naturale: sono state individuate in microrganismi

(funghi, batteri, protozoi) che, condividendo lo stesso ambiente, competono per le stesse risorse e

producono sostanze in grado di inibire enzimi vitali di altri organismi. In questo contesto si inseriscono

mevastatina e lovastatina, prodotte come metaboliti secondari con funzione difensiva. La

mevastatina non è mai entrata in commercio per problemi di tossicità, mentre la lovastatina è stata la

prima statina commercializzata, segnando un cambiamento epocale nella terapia delle dislipidemie e

nella prevenzione cardiovascolare. L’enorme successo terapeutico e commerciale di questa classe

spinse le industrie farmaceutiche a sviluppare numerosi analoghi strutturalmente simili, ma con

modifiche che ne permettessero la brevettabilità e ottimizzassero alcuni aspetti farmacocinetici e di

tollerabilità.

Dal punto di vista chimico e strutturale, le statine di prima generazione sono dei profarmaci:

presentano un anello lattone che, una volta idrolizzato, genera la forma attiva in cui il lattone è aperto

e la molecola si trova in forma di Questa porzione è cruciale perché mima lo stato di

β-idrossiacido.

transizione della reazione catalizzata dalla HMG-CoA reduttasi, l’enzima che controlla il passaggio

limitante nella via biosintetica del colesterolo. L’attività inibitoria delle statine è quindi dovuta a un

meccanismo di mimetismo dello stato di transizione, che consente un legame estremamente stabile

e affine con il sito catalitico dell’enzima.

Un aspetto fondamentale della struttura–attività (SAR) è la configurazione stereochimica dei due

centri chirali presenti nella porzione deve coincidere perfettamente con quella del

β-idrossiacida:

substrato naturale (mevaldil-CoA) durante la reazione. Solo questa specifica configurazione consente

un corretto allineamento nello stato di transizione, garantendo l’elevata affinità e la potente inibizione

enzimatica (fondamentale per attività mimare stereochimica dello stato di transizione).

Un secondo elemento strutturale caratteristico delle statine è la presenza di una porzione idrofobica e

voluminosa, che può essere un sistema esaidronaftalenico (ma c’è una certa variabilità). Questa

regione si sovrappone, nel sito attivo dell’enzima,

alla porzione del substrato in cui si lega il

coenzima A (occupa la stessa regione nel sito

catalitico). Nella reazione naturale il CoA agisce

da gruppo uscente, mentre nella statina questa

parte idrofobica occupa stabilmente quella

regione (instaura interazioni aggiuntive),

contribuendo ulteriormente all’elevata affinità e

all’effetto inibitorio duraturo. 094 / 241

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Il meccanismo d’azione delle statine va oltre la semplice inibizione della biosintesi del colesterolo. La

diminuzione della produzione intracellulare di colesterolo induce infatti un meccanismo

compensatorio che porta le cellule, a incrementare l’espressione dei recettori per le LDL e VLDL sulla

propria superficie. Questo comporta un aumento della captazione di lipoproteine circolanti e quindi

una significativa riduzione del colesterolo plasmatico totale. L’effetto finale non dipende solo

dall’inibizione enzimatica diretta, ma anche da questa regolazione a livello recettoriale che favorisce

l’eliminazione del colesterolo dal sangue.

-2 GENERAZIONE

A partire dalla seconda generazione di statine, rappresentata dalla simvastatina, si introducono

modifiche semisintetiche rispetto alle molecole naturali della prima generazione. In questo caso, la

molecola deriva dalla lovastatina, con l’aggiunta di un gruppo gem-dimetile che ne ottimizza alcune

proprietà farmacocinetiche. La simvastatina è ancora un profarmaco: presenta un anello lattone che,

una volta idrolizzato, genera la forma attiva Anche in questa generazione restano

β-idrossiacida.

fondamentali i due centri chirali con stereochimica definita e il sistema biciclico esaidronaftalenico,

che mima la regione occupata dal coenzima A nel sito catalitico dell’HMG-CoA reduttasi.

Un parametro strutturale cruciale è la distanza tra la regione del (che interagisce con il

β-idrossiacido

sito catalitico) e quella lipofila che mima il coenzima A: la natura del linker che le unisce è variabile,

ma la distanza deve rimanere costante per mantenere l’affinità. La regione esaidronaftalenica,

idrofobica, può essere modificata per introdurre varianti strutturali (utile per brevetti e ottimizzazione

farmacocinetica), mentre la porzione sinistra della molecola, anch’essa idrofobica, può essere

modulata per migliorare l’assorbimento e la distribuzione. Questi elementi costituiscono il

farmacoforo generale delle statine.

-3 GENERAZIONE

Con la fluvastatina, molecola di terza generazione, si passa a una statina di origine completamente

sintetica. Non è più un profarmaco, poiché la molecola è già presente nella forma attiva di β-

idrossiacido. Mantiene la specifica stereochimica dei due centri chirali (per far sì che la regione del β-

idrossiacido sia posizionato nel giusto orientamento per formare legame a idrogeno con il sito di

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legame) e una distanza invariata tra le due regioni principali della molecola, ma presenta un linker

insaturo. Al posto del nucleo esaidronaftalenico è introdotto un indolo sostituito (sistema aromatico).

È inoltre presente un anello para-fluoro fenile (fenile decorato con fluoro in para): l’introduzione

dell’atomo di fluoro ha una duplice funzione, da un lato blocca il metabolismo ossidativo di fase I

(impedendo la formazione di un gruppo OH fenolico in para), dall’altro modifica favorevolmente la

densità elettronica dell’anello aromatico, migliorando l’interazione con un residuo di arginina

presente nel sito di legame dell’enzima. L’interazione e ionica tra l’anello aromatico e la catena

π–π

guanidinica dell’arginina è infatti molto stabile, e la presenza del fluoro ne rafforza l’intensità. Pur non

essendo indispensabile per l’attività, il fluoro è diventato un elemento ricorrente a partire da questa

generazione di statine per i vantaggi che offre sia in termini di metabolismo che di affinità enzimatica

(non essenziale ma ottimale).

-GENERAZIONI SUCCESSIVE

Con la cerivastatina si entra nelle generazioni successive (nuova Gen), dove la regione lipofila (al

posto esaidronaftalenico) è ulteriormente modificabile per presentare un elevata lipofilia. Tuttavia, in

questo caso la lipofilia eccessiva si è rivelata problematica: la cerivastatina, infatti, era estremamente

lipofila e tendeva a legarsi molto diffusamente alle proteine plasmatiche. Questa molecola veniva co-

somministrata spesso con un altro farmaco molto lipofilo, e questo causava la completa

occupazione di tutti i siti di legame presenti sulle proteine plasmatiche causando effetti tossici. Per

questo motivo la molecola è stata ritirata dal commercio. (Bisogna bilanciare la lipofilia, deve esserlo

un po’ ma non troppo)

La successiva atorvastatina rappresenta un notevole miglioramento: presenta un pirolo (sistema

eterociclico pirolico) che bilancia adeguatamente la lipofilia, garantendo elevata efficacia, lunga

durata d’azione e un buon profilo di tollerabilità. Commercializzata con il nome Lipitor, è la statina che

ha raggiunto la maggiore diffusione al mondo, tanto da essere definita il primo blockbuster drug della

storia. Mantiene il gruppo para-fluoro-fenile e un equilibrio ottimale tra potenza e sicurezza. 096 / 241

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L’effetto collaterale più tipico e rilevante delle statine è quello muscolare: in forma lieve si manifesta

con mialgia (dolori muscolari), ma nei casi più gravi può evolvere in rabdomiolisi, con danno tissutale

del muscolo e rischio sistemico. Questa tossicità è correlata all’inibizione della HMG -CoA reduttasi a

livello extraepatico, in particolare nel muscolo scheletrico. La probabilità di questi effetti è legata al

grado di lipofilia: una statina troppo lipofila penetra più facilmente nei tessuti non epatici,

aumentando il rischio di tossicità, mentre una troppo idrofila può perdere efficacia per ridotta affinità

con l’enzima (per questo bisogna bilanciare la lipofilia)

-5 GENERAZIONE

La strategia più recente, applicata nelle statine di quinta generazione come la rosuvastatina, è quella

di ridurre la lipofilia introducendo sostituenti più polari, come un gruppo metilsulfonammidico o

metan-sulfonico. Questi gruppi, pur diminuendo la lipofilia (interagiranno meno con il sito atto a

ospitare sostituente lipofilo), possono stabilire legami idrogeno addizionali con la tasca catalitica

dell’enzima, compensando la minore affinità idrofobica. Questa modulazione permette di mantenere

elevata efficacia inibitoria riducendo al contempo la tossicità muscolare, migliorando così la

sicurezza e la qualità di vita del paziente. 097 / 241

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MOLECOLE CON MECCANISMI DI AZIONE ALTERNATIVI (spesso in associazione con statine)

Oltre alle statine, esistono farmaci ipolipidemizzanti con meccanismi d’azione alternativi, spesso

utilizzati in associazione con esse per potenziare l’effetto ipocolesterolemizzante. Queste molecole

non agiscono inibendo l’HMG-CoA reduttasi, ma intervengono su altri punti chiave del metabolismo

del colesterolo o sul suo assorbimento.

-SEQUESTRANTI DEGLI ACIDI BILIARI

Una prima categoria comprende i sequestranti degli acidi biliari, molecole policationiche e non

assorbibili a livello intestinale. Il colesterolo rappresenta il precursore degli acidi biliari, che vengono

secreti nel lume intestinale per facilitare l’emulsione dei grassi e poi riassorbiti attraverso il ricircolo

enteroepatico. Normalmente solo una piccola quota di acidi biliari viene eliminata con le feci, quindi

l’organismo recupera gran parte del colesterolo utilizzato per sintetizzarli. I sequestranti degli acidi

biliari (come colestiramina, colestipolo e colesevelam) legano gli acidi biliari nel lume intestinale e ne

impediscono il riassorbimento, bloccando il ricircolo enteroepatico e tutto il colesterolo impiegato

verrà escreto. Di conseguenza, il