Chimica farmaceutica e tossicologica 2 – Prima parte, 2025/2026

CHIMICA

FARMACEUTICA

II

CHIMICA FARMACEUTICA II MODULATORI TRASMISSIONE ADRENERGICA

Lo sviluppo di nuovi farmaci è fortemente condizionato da fattori economici e regolatori. Non sempre

si scelgono molecole potenzialmente attive perché il loro sviluppo comporterebbe costi elevati o

perché il ritorno economico previsto non sarebbe sufficiente, anche quando non ci sono problemi di

tossicità. La legge di Moore, che prevede il raddoppio della potenza di calcolo dei microprocessori

ogni due anni, ha reso progressivamente più accessibili strumenti come il sequenziamento del DNA o

la disponibilità di strutture tridimensionali proteiche nei database, ma in parallelo i costi di sviluppo

dei farmaci hanno seguito un andamento opposto, crescendo in maniera significativa. Portare una

molecola sul mercato richiede oggi tempi lunghi (8-13 anni) e costi elevatissimi (circa un miliardo di

euro). Le ragioni principali sono che le “cose facili” sono già state realizzate e restano da affrontare

bersagli terapeutici più complessi, e che le esigenze regolatorie sono molto più stringenti rispetto al

passato, con standard di sicurezza ed efficacia molto più alti. Solo circa il 4% delle molecole che

entrano nei programmi di ricerca arriva effettivamente in commercio. Il fallimento avviene soprattutto

nella fase clinica, in particolare nella fase II, spesso per problemi di efficacia o farmacocinetica che

avrebbero potuto essere individuati già nella fase preclinica. La capacità di sviluppare molecole

migliori a monte è quindi cruciale per ridurre i costi complessivi. Dal punto di vista economico, lo

sviluppo di un farmaco rappresenta un investimento rischioso ma potenzialmente molto

remunerativo: i profitti ottenuti non devono solo coprire le spese del singolo progetto, ma anche

quelle di numerosi altri falliti lungo il percorso.

Un esempio rilevante nello studio dei farmaci è la trasmissione adrenergica, che rappresenta un

sistema primitivo e fondamentale legato al sistema nervoso autonomo simpatico, responsabile delle

reazioni di “lotta o fuga”. Durante situazioni di stress si ha il rilascio di catecolamine (epinefrina,

norepinefrina e dopamina), che determinano effetti coordinati su diversi organi: aumento della

frequenza cardiaca, incremento della pressione arteriosa, mobilizzazione di globuli rossi,

ridistribuzione del sangue verso muscoli scheletrici, dilatazione pupillare e broncodilatazione.

L’azione è quindi diffusa e sistemica, volta a preparare l’organismo a un aumento immediato della

richiesta energetica.

Dal punto di vista chimico, queste molecole presentano caratteristiche comuni che costituiscono un

farmacoforo: anello aromatico con due gruppi ossidrilici in posizione catecolica, un ulteriore gruppo

ossidrilico in posizione stereospecifica legato a un centro chirale, e un atomo di azoto basico

protonato a pH fisiologico. Tuttavia, non basta la semplice presenza di questi gruppi, ma è

fondamentale anche la loro disposizione tridimensionale e le distanze relative, poiché le molecole

non sono entità statiche ma possono assumere diverse conformazioni.

Le amine biogene (dopamina, adrenalina, noradrenalina, ma anche serotonina e altre) condividono

quindi una struttura chimica simile: presenza di azoto basico, quasi sempre un anello aromatico e

una distanza caratteristica tra l’anello e il gruppo basico. Questa somiglianza spiega la loro

interazione con recettori appartenenti a famiglie simili, in particolare recettori accoppiati a proteine G

di classe A. Un aspetto cruciale nello sviluppo di farmaci su questi sistemi è la selettività, cioè la

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capacità di una molecola di interagire in modo specifico con un sottotipo recettoriale, evitando effetti

indesiderati su recettori simili.

L’opportunità terapeutica nasce dall’analisi dei meccanismi di neurotrasmissione: il

neurotrasmettitore viene sintetizzato, immagazzinato, rilasciato in risposta a uno stimolo, interagisce

con il recettore bersaglio e infine viene disattivato tramite degradazione enzimatica o reuptake.

Ciascuna di queste fasi rappresenta un potenziale bersaglio farmacologico. Tuttavia, non tutte le

opportunità teoriche si traducono in farmaci: è necessario che l’intervento su un determinato

passaggio porti effettivamente a un effetto terapeutico utile e clinicamente sostenibile. Per esempio,

la via biosintetica delle catecolamine è comune alla sintesi di dopamina, adrenalina e noradrenalina,

e interventi precoci sulla cascata biosintetica comprometterebbero in maniera non selettiva tutti

questi neurotrasmettitori.

Un raro esempio clinico di inibizione della biosintesi delle catecolamine è

la metirosina, che agisce bloccando la tirosina idrossilasi. È impiegata

quasi esclusivamente nel feocromocitoma, una neoplasia caratterizzata

da eccessiva produzione di catecolamine, dove il rapporto rischio-

beneficio risulta accettabile nonostante gli effetti collaterali importanti. In

teoria potrebbe avere anche un impiego come antipertensivo, ma non

viene usata a questo scopo proprio per la scarsa tollerabilità. Questo caso mette in evidenza come

interventi a monte della via biosintetica siano raramente praticabili e trovino applicazione solo in

condizioni cliniche estreme.

Un’altra potenziale opportunità terapeutica riguarda l’interferenza con il catabolismo dei

neurotrasmettitori. Un esempio classico in altri sistemi è l’inibizione dell’acetilcolinesterasi per la

trasmissione colinergica, ma nel caso della trasmissione adrenergica gli enzimi di degradazione più

rilevanti sono le monoamino ossidasi (MAO) e la catecol-O-metiltransferasi (COMT). L’inibizione di

MAO e COMT non ha trovato un ruolo centrale nella modulazione diretta della trasmissione

adrenergica endogena, ma riveste invece importanza nello sviluppo di molecole sintetiche. Infatti, gli

stessi enzimi che degradano le catecolamine naturali sono in grado di metabolizzare anche molecole

esogene, riducendone la biodisponibilità. La conoscenza dell’attività di MAO e COMT è quindi 002 / 241

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fondamentale nella progettazione di nuovi farmaci adrenergici, per aumentarne stabilità e durata

d’azione.

La gran parte delle strategie terapeutiche ha tuttavia riguardato lo sviluppo di molecole che

interagiscono direttamente con i recettori adrenergici. Questi recettori appartengono alla

superfamiglia dei recettori accoppiati a proteina G (GPCR), la più ampia famiglia di recettori di

membrana, che rappresentano il bersaglio di circa un terzo dei farmaci attualmente in commercio. Si

tratta di proteine a 7 domini transmembrana (sette eliche che attraversano il doppio strato lipidico),

α

in grado di tradurre stimoli extracellulari in segnali intracellulari. I GPCR rispondono a una grande

varietà di stimoli, tra cui amine biogene come catecolamine e dopamina, ma anche acidi grassi e

perfino luce.

I recettori adrenergici appartengono alla classe A dei GPCR, che comprende gran parte dei recettori

per le amine biogene. Il legame avviene nella cosiddetta tasca ortosterica, formata da residui

amminoacidici non contigui nella sequenza ma resi spazialmente vicini dalla disposizione

tridimensionale delle eliche transmembrana. L’adrenalina, come ligando endogeno, interagisce in

questa tasca grazie alla complementarità chimico-strutturale tra i suoi gruppi funzionali e i residui del

recettore.

L’interazione farmaco-recettore viene descritta secondo tre parametri fondamentali: affinità,

efficacia e selettività. L’affinità indica la capacità della molecola di legarsi al recettore, mentre

l’efficacia riguarda la capacità di attivarlo rispetto al ligando naturale. Si distinguono agonisti puri,

capaci di evocare la stessa risposta massima dell’adrenalina, agonisti parziali, che stimolano il

recettore ma senza raggiungere la massima efficacia, antagonisti neutri, che occupano il sito

ortosterico senza attivarlo, e agonisti inversi, che riducono l’attività costitutiva del recettore al di

sotto del livello basale. La selettività, infine, rappresenta la capacità di agire in modo preferenziale su

un sottotipo recettoriale evitando l’attivazione o il blocco di recettori simili, ed è un aspetto cruciale

per ridurre gli effetti collaterali e aumentare la precisione terapeutica.

Le caratteristiche strutturali fondamentali dei neurotrasmettitori adrenergici e, più in generale, delle

amine biogene includono la presenza di un azoto basico che, a pH fisiologico, si trova 003 / 241

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prevalentemente protonato. Questa carica positiva è cruciale perché consente l’interazione

elettrostatica (legame carbossilato*) con un residuo di aspartato carico negativamente presente

nella tasca di legame del recettore. Inoltre, l’ossidrile legato al centro chirale della molecola forma

legami idrogeno direzionali con residui specifici, e proprio per la natura geometrica del legame

idrogeno la configurazione stereochimica diventa determinante: invertendo la configurazione del

centro chirale, l’affinità con il recettore può essere drasticamente ridotta. Anche gli ossidrili fenolici

del catecolo contribuiscono al legame con il recettore, formando interazioni idrogeno con residui

conservati di serina sulla quinta elica transmembrana. Questo legame induce un movimento

conformazionale dell’elica, che rappresenta l’innesco strutturale della trasduzione del segnale. In

parte, tali movimenti possono verificarsi anche in assenza di ligando o attraverso altri gruppi

funzionali capaci di stabilizzare configurazioni attive del recettore. Al contrario, gli antagonisti

agiscono spesso introducendo ingombro sterico all’interno della tasca, impedendo il movimento

della serina e quindi bloccando la trasduzione del segnale.

L’analisi strutturale di questi complessi recettore-ligando può essere condotta tramite banche dati

come il Protein Data Bank (PDB), che permette di visualizzare in 3D l’organizzazione della tasca

ortosterica e i residui coinvolti. Questo è particolarmente importante perché la selettività

rappresenta il terzo aspetto chiave dell’attività di una molecola adrenergica. I recettori adrenergici si

dividono in due principali classi, i recettori (ulteriormente distinti in e con sottotipi come

α α1 α2, α2A

e e i recettori (β1, e quest’ultimo meno rilevante in questo contesto). Tutti appartengono

α2B) β β2 β3,

alla stessa famiglia e sono sufficientemente simili da riconoscere gli stessi neurotrasmettitori, ma

presentano differenze strutturali che si riflettono in risposte diverse in termini di efficacia e affinità.

Inoltre, i sottotipi sono distribuiti in maniera non uniforme nei vari tessuti, e questa localizzazione

differenziale rappresenta una base importante per lo sviluppo di farmaci selettivi.

Nella tasca ortosterica si trovano alcuni residui strettamente conservati, come l’aspartato che

interagisce con l’azoto basico e il motivo DRY, essenziali per il funzionamento del recettore. Questi

elementi non sono utili per ottenere selettività, proprio perché identici tra i vari sottotipi. Al contrario,

piccoli cambiamenti in altre posizioni della sequenza proteica modificano leggermente la geometria

o la polarità della tasca, e possono essere sfruttati per disegnare molecole che, ad esempio, abbiano

dimensioni maggiori o caratteristiche più polari, tali da adattarsi meglio a un sottotipo risp etto ad

altri. La selettività, però, non è un fenomeno assoluto “on-off”: nella maggior parte dei casi è relativa.

Ciò significa che una molecola può legare più sottotipi, ma lo fa con affinità diverse, e a dosaggi

terapeutici può agire in maniera predominante su uno di essi, determinando l’effetto clinico

desiderato. 004 / 241

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La trasmissione adrenergica si realizza attraverso il legame di adrenalina e noradrenalina con i

recettori adrenergici, che sono distribuiti in vari organi e tessuti come cuore, vasi, muscolatura

scheletrica e liscia, polmoni, intestino, utero e sistema nervoso centrale. In questi distretti

l’attivazione o l’inibizione selettiva dei recettori consente di ottenere effetti terapeutici mirati. Ad

esempio, a livello cardiaco l’attivazione dei recettori aumenta la frequenza e la contrattilità,

β1

mentre nel muscolo liscio bronchiale l’attivazione dei recettori determina broncodilatazione; nei

β2

vasi invece la stimolazione dei recettori porta a vasocostrizione. Da qui derivano applicazioni

α1

cliniche come gli agonisti per l’asma, i per patologie cardiovascolari o gli

β2 β1-bloccanti α-agonisti

per il trattamento del glaucoma e dell’ipertensione.

Per gli AGONISTI ADRENERGICI, che mimano l’attività endogena dell’adrenalina, è fondamentale

mantenere alcuni elementi strutturali conservati, come l’azoto basico protonato a pH fisiologico e il

gruppo ossidrilico sul centro chirale, entrambi cruciali per il legame con il recettore. Su questa base

si possono introdurre tre principali modifiche strutturali che influenzano attività e selettività:

R1 (sostituenti sull’azoto): un ingombro maggiore orienta la selettività verso i recettori e se

• β,

molto voluminoso o ramificato aumenta ulteriormente la selettività per i Questo perché

β2.

ostacola l’interazione con gli e favorisce l’adattamento nella tasca dei

α β.

R2 (sostituenti in all’ammina): l’introduzione di un gruppo, come un metile, crea un secondo

• α

centro chirale, aumenta la complessità stereochimica e riduce il metabolismo della molecola

da parte delle monoamino ossidasi (MAO). In alcuni casi, come nell’α-metilnorepinefrina,

questo conferisce maggiore selettività per i recettori α1.

R3 (sostituenti sull’anello aromatico): in questa posizione tendenzialmente trovo

• vettori/donatori di legami idrogeno. Se è presente solo un gruppo: in para tende a conferire

selettività mentre un sostituente in meta favorisce selettività La natura e la posizione dei

β, α.

sostituenti influenzano anche la resistenza al metabolismo da parte delle catecol-O-

metiltransferasi (COMT), modulando la durata d’azione del farmaco.

Queste regole non sono assolute ma costituiscono linee guida interpretative nell’analisi SAR. Ogni

sostituzione influenza in maniera combinata affinità, efficacia e selettività del ligando.

Un esempio pratico è ritodrina, un agonista adrenergico usato come tocolitico nel travaglio precoce.

La sua struttura feniletanolamminica evidenzia chiaramente le modifiche SAR:

In R2 è presente un metile in posizione dell’ammina, che crea un secondo centro chirale e

• α

riduce il metabolismo da parte delle MAO.

In R3 un ossidrile fenolico in para, che indirizza la selettività verso i recettori

• β.

In R1 un sostituente ingombrante sull’azoto, che orienta ulteriormente la specificità verso i

• β2,

responsabili del rilassamento della muscolatura uterina. 005 / 241

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Gli agonisti α1 selettivi hanno impiego terapeutico limitato, perché determinano una marcata

vasocostrizione con rapido aumento della pressione arteriosa, utile soprattutto in ambito chirurgico

quando serve un rialzo pressorio immediato. Un esempio è il metaraminolo, che possiede un metile

in posizione dell’azoto basico: questa sostituzione rallenta il metabolismo da parte delle MAO e

α

conferisce resistenza enzimatica. Presenta inoltre un solo gruppo fenolico in posizione meta

sull’anello aromatico, caratteristica che orienta la selettività verso i recettori La metossamina è

α.

invece un profarmaco che diventa attivo dopo demetilazione enzimatica su 5’ e condivide le stesse

logiche strutturali. Queste molecole mantengono una forte somiglianza con l’adrenalina,

conservando lo scheletro feniletanolamminico.

La tetraidrozolina rappresenta un’evoluzione più distante dalla struttura dell’adrenalina, ma

mantiene comunque l’unità feniletanolamminica che le consente di mimare l’agonista endogeno.

Questo evidenzia come anche modifiche strutturali significative possano conservare il farmacoforo

essenziale e mantenere attività agonista. In generale, per i recettori di classe A, piccole variazioni

strutturali possono riflettersi fortemente sull’attività, trasformando un agonista in antagonista o

modificando la selettività.

Dalla tetraidrozolina si arriva alla clonidina, che introduce un anello imidazolico con un ulteriore

atomo di azoto, quindi presenta un gruppo guanidinico. Questo rende la molecola fortemente basica

e protonata a pH fisiologico, con equilibrio tautomerico che conferisce al legame C–N carattere

parziale di doppio legame. Se nell’anello aromatico è presente almeno un sostituente in orto (anche

piccolo come un metile), la molecola assume una conformazione tridimensionale caratteristica,

essenziale per l’attività. In questo caso l’anello non è indispensabile, ma il sostituente in orto sì

(solitamente cloro ma anche metile). La clonidina è selettiva per i recettori ci si aspetterebbe un

α2:

effetto ipertensivo (per la vasocostrizione mediata dagli periferici), e infatti in fase iniziale provoca

α2

un leggero aumento della pressione. Tuttavia, grazie alla sua lipofilia e alla capacità di a ttraversare la

barriera ematoencefalica, agisce anche a livello centrale, dove l’attivazione dei recettori riduce il

α2