Chimica farmaceutica e tossicologica 1 per CTF - parte 2

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Schema contenente tutte le informazioni trattate nella parte sistematica del corso di chimica farmaceutica e tossicologica 1 del professore Marco Mor, UniPr. Informazioni teoriche sulle classi …

Esame Chimica farmaceutica e tossicologica 1

Facoltà Farmacia

Dal corso del Prof. Mor Marco

Università Università degli Studi di Parma

A.A. 2022-2023

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Sulfamidici e solfoni

Antibatterici di sintesi sviluppati prima dei β-lattamici, soprattutto in Germania, anni 30, oggi poco usati.

Ampio spettro: G⁺, G^-, protozoi.

Struttura generale

Se R = H: sulfanilammide, pKa 10,5, acido debole con pKa ≃ fenolo.

Se R = COCH₃: sulfacetamide, pKa 5,4, pKa molto più bassa perché R è elettrone attrattore, uso oftalmico.

Farmaci

Sulfadossina pKa 6,1, antimalarico lunga durata + pirimetamina.
Sulfametossazolo pKa 6,0, antibatterico breve durata + trimetoprim.

I sulfamidici bloccano la DHPS, diidrofolato sintetasi, mediante un antagonismo chimico con il PABA, acido paraaminobenzoico.

Inibitori della DHFR, diidrofolato reduttasi: inibiscono direttamente l'enzima che riduce l'acido diidrofolico a tetraidrofolico, importante perché cofattore cellulare per il metabolismo.

In associazione

Unione effetti massimali > battericida.
MIC abbassata di 5 volte.
Possibile prevedere dosi minori.

Sulfamidici e solfoni

Antibatterici di sintesi sviluppati prima dei beta-lattamici, soprattutto in Germania, anni 30, oggi poco usati.

Ampio spettro: G+, G-, protozoi.

Struttura generale

Se R = H: sulfanilammide pKa 10,5, acido debole con pKa ~ fenolo.

Se R = COCH₃: sulfacetamide pKa 5,4, pKa molto più basso perché R è elettrone attrattore, uso oftalmico.

Farmaci

Sulfadossina pKa 6,1, antimalarico lunga durata + pirimetamina.
Sulfametossazolo pKa 6,0, antibatterico breve durata + trimetoprim.

Sulfamidici → bloccano la DHPS, diidrofolato sintetasi → mediatori antagonismo chimico con il PABA, acido paraamino benzoico.

Inibitori della DHFR, diidrofolato reduttasi → inibiscono direttamente l'enzima che riduce l'acido diidrofolico a tetraidrofolico, importante perché cofattore essenziale per il metabolismo cellulare.

In associazione

Unione effetto massimale.
Battericida.
MIC abbassata di 5 volte.
Possibile prevedere dosi minori.

Acido diidrofolico e acido tetraidrofolico

Acido diidrofolico.

Acido tetraidrofolico.

Riduzione del doppio legame tra N5 e N8.

Normalmente la riduzione avviene ad opera del cofattore NADH/NADPH.

Gli inibitori avranno una struttura simile.

Acido pteroico.

Tautomeria.

Parte carbonilica.

Struttura ossidrilica.

Struttura base del substrato della DHFR

Il nucleo biciclico è della pteridina.

Inibitori della DHFR

R = H: aminopterina.
R = CH₃: metotrexato.

NB: C=O è stato sostituito con NH₂ e comunque presunta la tautomeria ma spostata verso la forma aminica.

pKa: 3,8; 4,8; 5,6.

Metotrexato → potentissimo inibitore della DHFR.

Inibitore voluminoso, irreversibile e competitivo con l'acido folico.

Viene associato a sulfamidici, attivo per la forma umana del DHFR quindi usato come antitumorale/immuno-oppress.

Interazioni tra substrato ed enzima DHFR

Acido diidrofolico

Acido diidrofolico, substrato fisiologico.

Formula 3 legami a H, 2 da donatore e 1 da accettore, con carbossilato e acqua della DHFR.

N si protona, pKa 5,6.

Metotrexato

Metotrexato, si lega mutato rispetto al substrato fisiologico grazie alla sostituzione C=O => NH₂.

Formula 3 legami a H.

Interazioni addizionali con altri residui vicini.

↓

Inibitore potentissimo.

Selettività

La diversa selettività tra le isoforme di enzimi che hanno la stessa fx metabolica permette di usare un composto:

Selettivamente antibatterico, antimalarico.
In modo non selettivo, antitumorale.

Co-trimossazolo, trimetoprim + sulfametossazolo → antibatterico.

Sulfadossina + pirimetamina.

Cicloguanile → deriva dalle biguanidi, due guanidine unite da un azoto in comune.

Diidrotiazina, non aromatico.

Composti

Trimetoprim pKa 6,6.
Pirimetamina pKa 4,3.
Cicloquanil pKa > 10.

Sintesi pirimetamina

EtO^- Na⁺.

EtOH.

H⁺ EtMeSO₃.

HSO₄.

Catalizzatore.

Eliminazione.

Tautomeria.

Pirimetamina.

Sintesi trimetoprim

Addizione eliminazione.

Tautomeria.

Guanidina.

Addizione eliminazione.

Tautomeria.

Trimetoprim.

Sintesi di cicloguanil

Anilina.

Dicianammide.

Ammoniaca.

Clanguanidina.

Biguanide.

Acetone.

Tautomeria.

Cicloguanil.

Sintesi di pr.

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