Chimica farmaceutica e tossicologica 1 per CTF - parte 1

Parte sistematica: farmaci antibatterici

Epoca d’oro = secondo dopoguerra.

Ma comparsa di farmacoresistenza: comparsa di ceppi batterici resistenti a uno o più antibiotici.

MDR = multi-drug resistant bacteria.

ESKAP = batteri facilmente soggetti a sviluppare resistenze (es: negli ospedali).

Antibiotico = sostanza con azione citotossica provenienti da microrganismi (origine naturale) → es: penicillina.

Chemioterapici = prodotti di sintesi → es: chinoloni.

• Enterococcus faecium (C⁺)
• Staphylococcus aureus (G⁺)
• Klebsiella pneumoniae (G^-)
• Acinetobacter baumannii (G^-)
• Pseudomonas aeruginosa (G^-)
• Enterobacter cloacae (G^-)

Quando un batterio ha MIC > 8µg/ml = servono conc. troppo alte di antibiotico per inibire la crescita → è resistente.

Antibiotici β-lattamici

Caratterizzati da → anello β-lattamico (azetidinonico).

Naturali e di semi-sintesi → acido in posizione 3.

Penicilline

Scoperte fine anni 20 da Fleming coltiva muffe in vitro e vede zone di inibizione per la crescita di batteri.

Introdotte come farmaci negli anni 30 e 40 gli inglesi e americani li usavano nella 2^a WW → investimenti.

Il gruppo centrale deriva da 2 amminoacidi:

• Cisteina + valina

3 centri chirali: 3S, 5R, 6R.

3α, 5β, 6β.

Nomenclatura convenzionale L = il gruppo è sotto il piano.

D = il gruppo è sopra il piano.

Parte sistematica: farmaci antibatterici

Epoca d'oro = secondo dopoguerra.

Ma comparsa di farmacoresistenza comparsa di ceppi batterici resistenti a uno o più antibiotici.

MDR = multi-drug resistant bacteria.

ESKAPPE = batteri facilmente soggetti a sviluppare resistenze (es: negli ospedali).

Antibiotico = sostanza con azione citotossica provenienti da microrganismi (origine naturale) → es: penicillina.

Chemioterapici = prodotti di sintesi → es: chinoloni.

• Enterococcus faecium (G+)
• Staphylococcus aureus (G+)
• Klebsiella pneumoniae (G-)
• Acinetobacter baumannii (G-)
• Pseudomonas aeruginosa (G-)
• Enterobacter cloacae (G-)

Quando un batterio ha MIC > 8 µg/ml, servono conc troppo alte di antibiotico per inibire la crescita → è resistente.

Antibiotici β-lattamici

Caratterizzati da → anello β-lattamico (azetidinonico).

Naturali e di semi-sintesi → acido 6 aminopenicillanico.

Penicilline

Scoperta fine anni 20 da Fleming (coltiva muffe in vitro e vede aloni di inibizione per la presenza di batteri).

Introdotti come farmaci negli anni 30 e 40 gli inglesi e americani li usavano nella 2˚ WW → investimenti.

Il gruppo centrale deriva da 2 amminoacidi: cisteina + valina.

3 centri chirali: 3S, 5R, 6R.

3α, 5β, 6β.

pka 2,5-2,8.

Nomenclatura caratteristica.

α → il gruppo è sotto il piano.

β → il gruppo è sopra il piano.

Penicilline naturali

Gt, gonococchi, meningococchi.

Molto potenti contro i batteri sensibili.

Breve durata di azione.

Penicillina G

(Benzilpenicillina)

Acidità: acido 2-fenilacetico.

Via parenterale.

Per via orale si avrebbe idrolisi dell'anello B-lattamico a causa dell'ambiente acido dello stomaco.

Penicillina V

(Fenossimetilpenicillina)

Acidità: acido fenilossiacetico.

Via orale (la prima somministrata orale).

Regola empirica: quando sul gruppo legato al carbonile c'è un gruppo elettronico, l'anello B-lattamico è meno labile all'ambiente gastrico.

Utilizzo ancora molto vasto.

Resistenza -> produzione di B-lattamasi e sterili enzimi catalizzano l'apertura dell'anello.

Benzilpenicillina -> fermentazione e idrolisi degli aciliani -> acido 6-ammino penicillanico -> penicillina ad alta sintesi.

OB: superare la resistenza dovuta alle penicillasi (B-lattamasi che inattivano le penicilline naturali).

Struttura G-

Membrana esterna.

Spazio periplasmico.

Membrana citoplasmatica.

Porine -> canale per far passare idrofili che altrimenti non passerebbero la membrana lipofila. Sfruttate dalle penicilline.

Penicilline semisintetiche

Resistenti alle penicillinasi.

Meticillina

• Acilanti: acido 2,6 dimetossi benzoico
• Resistenti alle penicillinasi
• Via parenterale
• Dopo poco si diffusero ceppi resistenti di stafilococchi (MRSA)
• Stesso spettro della benzilpenicillina

Isossazolil-penicilline

Molto usate.

Stesso spettro della benzilpenicillina.

X₁