Chimica farmaceutica e tossicologica 1 - file completo 2024

Lezione 16/03/2024: I composti eterociclici

I composti eterociclici sono tutti quei sistemi ad anello in cui almeno un atomo di carbonio viene sostituito con un eteroatomo. Quelli di nostro interesse sono azoto, ossigeno, fosforo e zolfo.

Bisogna subito distinguere i nomi chimici dai nomi correnti: molti composti, soprattutto gli anelli più semplici, sono chiamati con i loro nomi correnti, perché un tempo non esistevano di natura chimica. Quando venivano scoperti, il nome che si dava a questi anelli era legato alla fonte dalla quale venivano reperiti, dalle piante, e conseguentemente si dava il nome dalla pianta dalla quale venivano isolati.

Per esempio la piperidina è così chiamata perché è stata trovata dal piper. La derivazione del nome è latina, mentre altre volte è greca: per esempio piros, che significa fuoco in greco, ad esempio composti come pirazolo, piridina, pirazina, ecc., hanno questo prefisso che ricorda il nome greco; oppure pirros, che significa rosso, come la pirrolidina, il pirrolo, che appunto è colorato di rosso.

Per cui dobbiamo imparare a chiamare gli anelli eterociclici con i loro nomi correnti, perché molte volte è più comodo e più semplice chiamarli così; invece, quando l’anello diventa più complesso non si può più chiamare così, ma si dovrà usare il nome chimico.

Composti eterociclici azotati

Il composto completamente insaturo azotato a cinque termini si chiama pirrolo, con un atomo di azoto; quello a cinque termini che contiene due atomi di azoto in posizione 1,3 si chiama imidazolo, quando invece questi due atomi di azoto sono in posizione 1,2 il nome è pirazolo. L’anello completamente idrogenato del pirrolo prende il nome di pirrolidina.

L’anello azotato insaturo a sei termini si chiama piridina, con due atomi di azoto in posizione 1,3 rispetto all’altro si chiama pirimidina, in posizione 1,2 piridazina e in posizione 1,4 pirazina. I corrispettivi composti idrogenati sono: l’anello a un solo atomo di azoto saturo prende il nome di piperidina; se invece è completamente saturo con due atomi di azoto in posizione 1,4 si chiama piperazina e in posizione 1,2 piperidazina.

Quindi quando l’anello è così semplice, senza sostituenti, possiamo chiamarlo senza problemi con il nome comune.

Diversi anelli eterociclici danno luogo a sistemi biciclici e anche più complessi. Quello maggiormente diffuso è l’anello chinolinico, ossia l’anello piridinico condensato in posizione 1,3 con un anello benzenico: questa è la chinolina. Molti farmaci antimalarici e antibatterici hanno l’anello chinolinico.

Lezione 07/03: La chimica farmaceutica

La chimica farmaceutica è quella branca della chimica, dal punto di vista finalistico, che si occupa di progettare e produrre delle sostanze, i farmaci, che hanno il compito di prevenire o curare le patologie nell’uomo o nell’animale.

Se la consideriamo invece da un punto di vista cognitivo, la chimica farmaceutica è quella parte della chimica che si occupa dello studio dei farmaci preesistenti sia dal punto di vista chimico che dal punto di vista biologico e delle loro correlazioni struttura-attività.

Quindi un chimico farmaceutico non deve avere solamente una conoscenza della chimica ma deve avere anche una visione molto più ampia che comprende la fisiologia, la biochimica, la farmacologia e deve necessariamente collaborare con altri scienziati per conoscere l’evento patologico nel suo complesso affinché si possano progettare dei farmaci.

Tutto questo appena detto viene ben riassunto dalla definizione che ci dà la IUPAC per quanto riguarda la chimica farmaceutica, ovvero che: “La chimica farmaceutica si occupa della scoperta, dello sviluppo, dell’identificazione e interpretazione del meccanismo d’azione a livello molecolare dei composti biologicamente attivi. Il farmaco costituisce il suo oggetto di studio più importante anche se l’interesse della chimica farmaceutica non è limitato ad esso, ma comprende le sostanze bioattive in generale. La chimica farmaceutica si occupa anche dello studio dell’identificazione della sintesi dei prodotti del metabolismo dei farmaci e dei prodotti ad esso correlati.”

Quindi la chimica farmaceutica è estremamente vasta e non studia solamente il principio attivo di per sé, ovvero la sintesi, cioè arrivare al farmaco, ma arriva fino a vedere l’azione che questo ha non solo in vitro ma anche in vivo fino al metabolismo dei farmaci stessi.

Le fasi della chimica farmaceutica

Si è soliti dividere la chimica farmaceutica in tre fasi principali: scoperta, identificazione, sviluppo.

1. Fase della scoperta, consiste nell’identificazione di un principio attivo, parliamo di “lead” ovvero di un composto guida per un nuovo potenziale farmaco e questo può essere fatto sia partendo da una fonte naturale, sia da processi di sintesi. Questa molecola che denominiamo “lead” naturalmente non è pronta per essere introdotta in terapia ma deve essere ottimizzata, passando alla fase di ottimizzazione.
2. Fase dell’ottimizzazione, qui bisogna cercare di migliorare l’attività di questa lead in termini di azione biologica, di selettività e allo stesso tempo cercare di ridurre gli effetti collaterali ed eventuale tossicità della molecola. Questo processo non è altro che la fase della correlazione struttura-attività ed è un processo molto importante nello sviluppo di un potenziale farmaco.

Una volta che abbiamo ottimizzato la nostra molecola, questa deve essere ulteriormente migliorata al fine di poterla somministrare; generalmente in questo step si va a migliorare dei parametri relativi all’assorbimento del farmaco, alla farmacocinetica, alla distribuzione del farmaco, al metabolismo e all’eliminazione.

Quindi si vanno ad ottimizzare tutti questi fattori nonché si va anche a scegliere quella che è la migliore formulazione per la somministrazione di questo principio attivo, quindi si vanno a migliorare tanti aspetti della molecola, non solo quelli legati all’assorbimento e al metabolismo del farmaco, ma anche a migliorare alcuni aspetti che possono sembrare di minore importanza ma che in termini pratici sono ugualmente importanti, come ad esempio si cerca di rendere il farmaco meno amaro, aspetto quasi inutile ma importantissimo, in quanto se la molecola deve essere somministrata per via orale questa può essere molto sgradevole e dunque non accettata dal paziente; ancora cercare di rendere meno dolorose le somministrazioni di alcune sostanze per via parenterale.

In questa fase di ottimizzazione si cerca di limitare gli effetti collaterali e ridurre la tossicità della nostra molecola, ma cosa è un composto tossico? Per composto tossico si intende una qualsiasi molecola estranea al nostro organismo che, somministrata a determinate dosi, è in grado di determinare una specifica tossicità.

Tra i composti tossici rientrano anche i farmaci, perché questi alle dosi terapeutiche non mostrano tossicità ma se noi superiamo queste dosi allora ecco che possono comparire questi effetti. È poi chiaro che, essendo la tossicità relativa alla dose, quindi teoricamente qualsiasi composto si può mostrare tossico, allora bisogna sempre tenere in considerazione la quantità di farmaci che viene somministrata, perché se vogliamo anche l’acqua, indispensabile per il nostro organismo, se somministrata per via orale in acuto a grandi quantità può mostrarsi letale perché questo porta a una eccessiva diluizione del sangue con possibile formazione di edema polmonare; per non parlare dell’effetto negativo dell’acqua quando questa viene introdotta attraverso le vie respiratorie.

Quindi quando si parla di tossicità di molecola si ci deve sempre riferire alla dose, ecco perché l’agenzia americana OSHA che si occupa della sicurezza sul lavoro ha definito cosa è un composto tossico: è un composto estraneo che mostra tossicità quando viene somministrato per via orale in acuto e che mostra una LD50 compresa tra 50 e 500 mg/Kg. LD50 = dose letale in grado di uccidere il 50% degli animali da esperimento.

Quindi quando abbiamo a che fare con una sostanza di questo tipo allora possiamo dire che la sostanza è tossica. Se dà questi effetti invece a dosi superiori di 500 mg/Kg, la nostra sostanza non deve essere considerata tossica. Quindi dobbiamo sempre considerare la dose, in particolare vedremo che per gli antibiotici si parla di indice terapeutico che ci indica la sicurezza di un antibiotico, quindi la differenza tra una dose non tossica e una dose tossica.

Bisogna fare anche una distinzione tra composto tossico e veleno.

Un veleno è sempre una sostanza estranea al nostro organismo che dà tossicità importante a dosi anche molto basse e che diversamente dal primo non ha un’azione terapeutica.

La tossina è una sostanza prodotta da microrganismi o animali, quindi una molecola naturale, è molto simile al veleno nel senso che anch’essa mostra una tossicità importante senza avere peraltro effetti benefici.

3. Fase dello sviluppo. Bisogna fare in modo che la molecola possa essere utilizzata nella forma farmaceutica migliore e poi si cerca di limare alcune problematiche che può avere il principio attivo.

Per esempio un farmaco deve essere somministrato per via parenterale ma la somministrazione è dolorosa per un problema legato alla solubilità del farmaco stesso, allora bisogna cercare di ovviare, risolvere questo problema durante questa terza fase.

Classificazione dei farmaci

Introduciamo come possono essere classificati i farmaci. In realtà è molto difficile utilizzare un’unica classificazione in quanto i farmaci sono molecole molto complesse ed è difficile inquadrarle in una sola categoria, per cui spesso si utilizza classificarli mettendo insieme più sistemi. Le classificazioni possono essere le seguenti:

In base all’origine della molecola

• Farmaci naturali, hanno avuto una grande esplosione nel passato, ancora oggi alcuni vengono utilizzati. Possono essere ottenuti o dal regno minerale, dal regno animale o dal regno vegetale.

Quelli che provengono dal regno minerale oggi sono molto pochi, un tempo erano più diffusi, e ormai si usano poche molecole ma hanno ancora la loro importanza, e questo poco utilizzo è dovuto al fatto che presentano tossicità elevata, basti pensare ai derivati del mercurio, derivati dell’argento, dell’antimonio, venivano usati come disinfettanti ma oggi si usano raramente come ad esempio per la disinfezione di ferri chirurgici, quindi di poco interesse. Però ci sono ancora dei composti di origine minerale che invece vengono utilizzati parecchio, come per esempio la tintura di iodio, disinfettante.

I farmaci che derivano dal regno animale sono molto pochi perché alcuni di questi che erano in uso ormai non vengono direttamente purificati dall’animale ma vengono prodotti attraverso altre tecniche, basti pensare all’insulina che non viene più ottenuta dalle cellule del pancreas ma bensì viene ottenuta da processi di ingegneria genetica. Però ci sono molte vitamine liposolubili che ancora vengono ottenute dal regno animale, anche lo stesso olio di fegato di merluzzo è una materia grassa di origine animale.

Infine possono derivare dal regno vegetale, che ancora oggi rappresenta una fonte importantissima di molecole, soprattutto nel campo degli antitumorali e antimicrobici soprattutto del tipo non batterico perché al momento non abbiamo ancora nessuna molecola vegetale ottenuta da piante superiori che viene utilizzata come antibatterico, mentre invece sono numerosissimi i farmaci antibatterici che vengono ottenuti da fonti naturali di tipo microbico e pensiamo dunque alle muffe e agli streptomiceti.

• Farmaci di sintesi, sono vasti e avremo modo di vedere più avanti che molti processi sintetici si basano su modifiche di farmaci naturali.
• Prodotti di fermentazione di muffe e batteri. Possiamo ottenere prodotti da batteri e utilizzarli per uccidere altri batteri, la maggioranza degli antibiotici ha questo utilizzo.

Tra questi prodotti di fermentazione troviamo per esempio la benzilpenicillina ma pensiamo anche a molti alimenti che vengono ottenuti tramite processi di fermentazione.

• Farmaci moderni prodotti attraverso l’ingegneria genetica, ottenuti con una tecnica di DNA ricombinante, sono dei farmaci che vedremo alla fine del corso.

Sono dei farmaci che si vengono a creare attraverso l’inserimento di un gene esogeno in una cellula vegetale o animale mettendola così nelle condizioni di produrre una proteina che è completamente estranea a quell’organismo.

In base alla modalità d’azione

Li dividiamo in farmaci che vanno a curare direttamente una malattia e in farmaci che invece vanno a curare i sintomi di una specifica malattia.

• Farmaci eziologici, farmaci che vanno a curare direttamente la causa di una malattia, i cosiddetti farmaci eziologici, sono quelli che vedremo noi, come i farmaci antimicrobici che eliminano direttamente l’agente che crea l’infezione.
• Farmaci sintomatici, la maggior parte dei farmaci invece sono farmaci che vanno a curare i sintomi e non la causa della malattia, e tra questi rientrano gli antifebbrili, gli antinfiammatori, quelli utilizzati nelle disfunzioni cardiocircolatorie e in particolare gli anti-ipertensivi, tutti i farmaci che utilizziamo per la cura della psiche, questi sono tutti farmaci che vanno ad eliminare i sintomi ma non eliminano la malattia.

Sono comunque farmaci indispensabili perché il più delle volte è sufficiente eliminare il sintomo per avere una vita normale.

• Farmaci che compensano la carenza di una data sostanza, come nel diabete con la somministrazione dell’insulina.

In base alla natura dell’infermità

Questa classificazione è definita secondo l’OMS e classifica i farmaci sulla base del sistema organico su cui agiscono. Divide i farmaci in 17 categorie principali, ogni farmaco ha un numero di tre cifre e per esempio avremo farmaci utilizzati per le malattie dell’apparato urinario, urogenitale, farmaci utilizzati negli scompensi cardiocircolatori, farmaci utilizzati nei problemi muscolo-scheletrici etc.

In base alla struttura chimica

Questa è una classificazione abbastanza logica, quella preferita dai chimici farmaceutici in quanto un certo farmaco agisce con un determinato meccanismo d’azione in quanto ha una determinata struttura chimica, quindi è intuibile che molecole simili hanno simili azioni biologiche. Quindi è molto utile considerare questo tipo di suddivisione.

Per esempio i farmaci che hanno un nucleo beta lattamico sono farmaci antibatterici.

Classificazione pratica

Nella realtà però abbiamo la classificazione pratica che viene utilizzata in campo medico e tiene conto del sistema organico su cui vanno ad agire e della loro classe chimica, e avremo:

• Farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale.
• Farmaci farmacodinamici che agiscono sul sistema cardiocircolatorio.
• Farmaci chemioterapici.
• Farmaci delle malattie metaboliche e endocrine.

Questa classificazione è quella preferita dai medici.

La nascita della medicina

Adesso vediamo come è nata la medicina, vediamo come si curavano nell’antichità le persone e come invece avvengono le cure oggi. La prima nozione di medicamento risale a circa 3000 anni prima di Cristo, infatti in questi anni in Cina veniva utilizzata la pianta efedra, Ma Huang, e questa veniva utilizzata come stimolante centrale per non sentire il senso di fatica, ma veniva utilizzata anche nelle affezioni dell’apparato respiratorio come ad esempio contro raffreddori, problemi bronchiali e nei casi di asma.

C’era naturalmente un perché, infatti questa pianta contiene efedrina che è una molecola anfetamina-simile e come tale dà questi effetti positivi a livello del SNC e chiaramente poi andando ad agire sui recettori presenti a livello dei bronchi nell’apparato respiratorio si capisce perché veniva utilizzata nei casi di affezioni respiratorie in particolare nei casi di asma, proprio perché ha un’azione broncodilatatrice.

L’efedrina è un vasocostrittore locale a livello dei vasi della mucosa nasale e conseguentemente riduce il muco. Ancora oggi i cosiddetti spray nasali che si usano contro il raffreddore contengono efedrina.

Il primo ritrovamento scritto di un medicamento invece risale al 2000 A.C., in una tavoletta di argilla, nella quale si riportava la composizione di un medicamento dove veniva indicato l’utilizzo di una pianta lunare, non si sa quale, che veniva mischiata a della birra, segatura di legno e a dell’olio ottenuto da una pianta.

Ma è nella Grecia omerica con l’avvento del medico Galeno che le piante sono state usate con raziocinio, cioè Galeno aveva capito quali erano intanto le piante ad azione terapeutica e quali erano invece le piante ad azione di tossicità e quindi c’era già questa grande suddivisione, e poi utilizzavano con un certo raziocinio anche le piante nei confronti delle diverse terapie.

Successivamente, nel 70 D.C., Dioscoride ampliò enormemente la raccolta di queste piante medicinali pubblicando la “De Materia Medica” in cui si descrive l’utilizzo di circa 800 piante per diverse patologie. Ancora oggi le piante che sono state identificate da Dioscoride vengono utilizzate e addirittura l’azione biologica di queste piante è stata riconosciuta a livello scientifico, cioè si è anche data una spiegazione del perché queste piante siano efficaci e quindi identificando le molecole.

Nel medioevo le piante che si utilizzavano sia al tempo di Dioscoride che di Galeno, furono ulteriormente ampliate e soprattutto con l’arrivo di tutte quelle piante che venivano utilizzate nella medicina orientale. Nel periodo Rinascimentale cominciarono a diffondersi anche a livello di insegnamento l’utilizzo razionale delle piante medicinali, quindi vennero su dei luoghi detti “giardini dei semplici” dove si insegnava un uso corretto delle piante medicinali.

Successivamente si ampliarono ulteriormente l’utilizzo delle piante medicinali, sempre con piante che provenivano dal territorio extra-europeo come per esempio la cincona che è la pianta utilizzata come anti-malarico, al tempo non si sapeva, ch