Chimica farmaceutica e tossicologica 1

Chimica farmaceutica e tossicologica I

Prof.ssa Claudia Sissi
Anna Gallina 3° anno CTF 2025 – 2026

Indice

• Introduzione......................................................................................................................................................2
• Processo di scoperta e sviluppo di farmaci antitumorali .................................................................................................7
• Interazioni farmaco-bersaglio...........................................................................................................................17
• Modelli di riconoscimento di un bersaglio..........................................................................................................22
• Farmaci antinfiammatori non steroidei..............................................................................................................25
• Recettori.........................................................................................................................................................37
• Acidi nucleici...................................................................................................................................................50
• Agenti intercalanti............................................................................................................................................60
• Intercalazione vs legame al solco minore..........................................................................................................68
• Processo di scoperta e sviluppo di farmaci anti-influenzali.................................................................................73
• Farmaci antinfluenzali......................................................................................................................................82
• Anticorpi..........................................................................................................................................................90
• Repurposing di farmaci....................................................................................................................................98
• Ottimizzazione del lead..................................................................................................................................106
• Quantitative structure activity relationships – QSAR........................................................................................111
• Identificazione della struttura tridimensionale del target.................................................................................119
• Strumenti informatici in chimica medicinale...................................................................................................123
• Metabolismo dei farmaci................................................................................................................................126
• Farmaci antitumorali......................................................................................................................................136
• Antibiotici......................................................................................................................................................190
• Farmaci antivirali...........................................................................................................................................223
• Biofarmaci.....................................................................................................................................................241

Introduzione

I chimici farmaceutici seguono tutto il percorso che porta alla formazione del farmaco, dalla necessità di un nuovo farmaco alla pastiglia che viene messa in commercio, con particolare attenzione sui vari processi molecolari che avvengono.

Ci sono numerose fasi nello sviluppo e nella produzione di un farmaco e ogni fase ha le proprie problematiche.

La chimica farmaceutica, basata sulla chimica, si occupa:

• Della preparazione di composti: nella sintesi, nell’isolamento, nella purificazione e nell’analisi di sostanze biologicamente attive e che possibilmente possono essere farmaci.
• Dell’invenzione, scoperta, progettazione e ottimizzazione di tutta quella serie di molecole che hanno una possibile attività terapeutica.
• Dello studio degli aspetti molecolari, ossia del meccanismo d’azione, delle relazioni fra struttura e attività e del metabolismo di quella sostanza ad azione farmaceutica.

Definizione di farmaco

Per l’Organizzazione Mondiale della Sanità, un farmaco è un prodotto farmaceutico che consiste in una preparazione speciale utilizzata nella medicina moderna e tradizionale. È essenziale per la prevenzione e il trattamento delle malattie e per la protezione della salute pubblica.

Per l’Agenzia Europea del Farmaco, un farmaco è una sostanza, o una combinazione di sostanze, destinata a trattare, prevenire o diagnosticare una malattia, o a ripristinare, correggere o modificare le funzioni fisiologiche esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica.

Mentre, per la legge italiana, un farmaco è ogni sostanza o associazione di sostanze aventi proprietà curative o profilattiche umane od animali delle malattie. È, inoltre, ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata sull'uomo/animale o somministrata all'uomo/animale allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica.

Quindi, una sostanza che viene usata per fare una diagnosi viene considerata come farmaco perché viene data al paziente anche se non ha la funzione di curarlo.

Il farmaco è una sostanza che cura, tratta o previene malattie o sintomi umani o animali e va ad agire su biomolecole e sistemi biologici. Ma anche una sostanza biologicamente attiva è attiva nei confronti di biomolecole e di sistemi biologici. La differenza fra un farmaco e un composto biologicamente attivo non esiste in maniera ben definita, ma è presente un limite legato alla tossicità: se un farmaco è troppo tossico, allora non si può utilizzare, perché un farmaco deve essere in grado di modificare alcune funzionalità in modo da dare un beneficio al paziente, mentre una sostanza biologicamente attiva va ad agire sul metabolismo biologico ma non rappresenta dei rischi di tossicità elevati come quelli di un farmaco (zucchero vs aspirina).

Bisogna tenere presente che non tutti i farmaci hanno gli stessi effetti su tutte le persone, ma l’importante è che non facciano male.

Ogni farmaco ha il suo indice terapeutico: ossia il rapporto fra la dose di farmaco che porta alla tossicità con quella che fa effetto; l’indice terapeutico viene utilizzato come metro per definire quanto un farmaco è sicuro; per esempio, la digitale ha un indice terapeutico molto basso, per questo la sua dose deve essere assolutamente controllata, altrimenti può portare anche ad esiti letali.

Quindi, un farmaco è una qualsiasi sostanza o prodotto che abbia la capacità o almeno la possibilità di determinare una o più variazioni funzionali se introdotta in un organismo vivente con beneficio di chi li riceve.

Un altro rapporto che bisogna tenere in considerazione è il rapporto rischio-beneficio nell’utilizzo di una determinata sostanza come farmaco; ovviamente i benefici devono superare i rischi che assumere quella sostanza comporta; come, per esempio, avviene con la chemioterapia in cui viene scelta la terapia in base al tipo di tumore.

Quindi, una molecola bioattiva è una molecola attiva su biomolecole o sistemi fisiologici ma che non riesce a trattare il paziente, mentre il farmaco è una molecola che arriva al paziente e che può essere assunto per ottenere un risultato; inoltre, un farmaco non deve essere tossico e deve essere sicuro.

Il farmaco deve funzionare all’interno di un sistema complesso, come è l’organismo umano, deve essere solubile in acqua ma non troppo e deve essere stabile a condizioni fisiologiche. Inoltre, bisogna ricordare che non si modificano in base alle regole chimiche ma in base alle regole dell’enzima con cui entrano in contatto; queste regole possono anche non combaciare. Il farmaco deve distribuirsi e deve essere resistente al metabolismo perché esistono tutta una serie di enzimi che lo modificano in modo da eliminarlo il più velocemente possibile; se questo avviene troppo rapidamente il farmaco non riesce ad arrivare nel sito d’azione nella giusta concentrazione terapeutica e non riesce ad agire.

Ogni farmaco poi deve avere le caratteristiche adatte per arrivare nel tessuto target dove va ad agire; per esempio, un farmaco che va ad agire a livello del sistema nervoso centrale deve essere in grado di passare la barriera ematoencefalica.

Esistono tante molecole bioattive che, però, non hanno queste caratteristiche, allora, grazie alla chimica farmaceutica, queste vengono modificate e rese dei veri e propri farmaci attraverso processi di design e di ottimizzazione.

Il processo di sviluppo di un farmaco è un processo lungo che può durare anche 12 anni, in cui non si studiano solo i meccanismi d’azione di una determinata molecola nell’organismo, ma anche tutti quei metodi che ne garantiscono la produzione su larga scala; inoltre, deve essere una molecola stabile per la conservazione e lo stoccaggio e, inoltre, deve essere brevettabile.

Spesso con il termine farmaco si indica:

• Principio attivo: molecola dotata di attività biologica.
• Medicamento: farmaco veicolato nella forma farmaceutica opportuna che ne permetta la somministrazione (capsule, fiale iniettabili, forme a rilascio controllato).

Si ottiene quella che viene definita come specialità medicinale, ossia un farmaco preparato da una casa farmaceutica in una forma farmaceutica e commercializzato con una denominazione e una confezione particolare.

La forma farmaceutica più adatta viene scelta sia in modo di garantire la stabilità del composto, sia anche per la compliance del paziente: se al paziente viene proposto un farmaco che genera fastidio per la modalità di assunzione, o per l’estetica o per il suo gusto, sarà più difficile che vada a completare il ciclo terapeutico. Inoltre, è importante che il farmaco venga venduto in grandi quantità in modo che l’azienda farmaceutica rientri nelle spese che ha sostenuto per sviluppare il farmaco.

Per esempio, l’Aspirina è commercializzata dalla Bayer, in forma di compresse che contengono acido acetilsalicilico, ossia il principio attivo. Per la compliance del paziente, si trova anche in forme farmaceutiche come le compresse effervescenti o morbide, o i granuli orali, oppure ancora come Aspirina mescolata con vitamina C, una combinazione di farmaci che aiutano la terapia.

Inoltre, si va a sviluppare una molecola anche perché la si può brevettare, ossia si ha un periodo di tempo in cui la ditta farmaceutica che per prima ha sviluppato e messo in commercio quella molecola è la proprietaria unica di quella molecola e le altre aziende farmaceutiche non possono sintetizzarla per venderla. Nel momento in cui il brevetto scade, un’altra azienda farmaceutica, dopo aver fornito adeguate prove, attraverso attenti studi clinici, che la molecola che producono sia identica a quella originale e che abbia le stesse proprietà farmaceutiche, può metterla in commercio, ossia vengono messi in commercio dei generici.

Nomenclatura dei farmaci

Un farmaco viene definito attraverso diversi parametri:

• Struttura chimica: comprende sia la formula chimica che il nome IUPAC della molecola sia il nome comune (acido 2-(acetilossi)benzoico/acido acetilsalicilico). Questo tipo di classificazione si basa sulle caratteristiche strutturali del farmaco; la correlazione con la finalità terapeutica non è garantita, ma è spesso presente, ossia si ha una struttura chimica che identifica delle molecole che hanno un’azione specifica (benzodiazepine). A seconda delle necessità, ci si rivolge a un tipo di struttura chimica o a un’altra (anticorpi molecole molto specifiche contro una determinata patologia ma anche molto grandi e molto instabili, difficili da conservare).
• Nome commerciale: il nome scelto dalla ditta farmaceutica con cui viene commercializzato (Aspirina).
• Altri nomi, sinonimi, sigle e classificazioni ATC.
• Attività farmaceutica: nel caso dell’Aspirina, viene considerato come un antinfiammatorio, antipiretico e come un antidolorifico.
• Patologia: in base alla patologia che vanno a curare (infiammazione).
• Meccanismo d’azione: in base a dove vanno ad agire a livello molecolare nell’organismo. Esistono farmaci con lo stesso meccanismo d’azione ma con una struttura chimica diversa (apparente o no).

• Farmaci eziologici: agiscono direttamente sugli agenti che causano la patologia (antibatterici, antifungini, antivirali e antiparassitari).
• Farmaci sintomatici: alleviano i sintomi collegati a una certa patologia o per migliorare la vita del paziente (antifebbrili, congestionanti nasali nelle patologie da raffreddamento, farmaci ipnotici contro l’insonnia).
• Farmaci sostitutivi: integrano una carenza dovuta a fattori ambientali, patologici e genetici (supplementi vitaminici, insulina per il diabete, ormoni tiroidei nell’ipotiroidismo).
• Farmaci preventivi: anticoagulanti, calcio-bloccanti per prevenire patologie cardiovascolari, antiossidanti per contrastare l’invecchiamento cellulare e le malattie neurodegenerative.
• Origine del farmaco: farmaci che vengono prodotti/estratti da varie fonti.

• Regno vegetale, animale e batterico: molecole che solitamente hanno un’elevata complessità e un alto peso molecolare, hanno centri chirali e quindi possono avere isomeri o enantiomeri. Le tecniche di separazione di questi ultimi sono molto costose e, di conseguenza, se è possibile si preferisce sintetizzare in laboratorio le molecole.
• Farmaci di sintesi: molecole piccole che vengono sintetizzate completamente in laboratorio.
• Farmaci di semisintesi: si prende la molecola estratta dalla pianta o dal batterio e la si modifica chimicamente per renderla più adeguata come farmaco.
• Farmaci biotecnologici: sono sintetizzati in grande quantità dai batteri tramite ricombinazione genica e sono per la maggior parte proteine e acidi nucleici.

Si usa un particolare schema di classificazione che viene definito come sistema di uso anatomico-terapeutico-clinico ATC. Si tratta di una sigla, costituita su 5 livelli progressivi, con cui si va a identificare uno specifico farmaco e in cui si vanno a verificare proprietà chimiche, farmacologiche e terapeutiche di quella specifica molecola:

• Primo livello: una lettera che indica l’organo in cui il farmaco esplica la propria attività terapeutica (A: apparato digerente, …).
• Secondo livello: due numeri che indicano un sottogruppo terapeutico (antiacido, …).
• Terzo livello: una lettera che indica un sottogruppo farmacologico.
• Quarto livello: una lettera che indica un sottogruppo chimico (benzodiazepine).
• Quinto livello: due numeri che identificano precisamente la sostanza chimica.

Per esempio, l’insulina viene classificata in questo modo:

Questo sistema di classificazione viene usato sia in ambito ospedaliero, sia dalle aziende farmaceutiche per vedere quali nuovi farmaci si possono andare a sviluppare e in quale ambito, andando a vedere quali sono le aree che mancano o che hanno meno farmaci, in modo da offrire, a livello mondiale, il maggior numero di farmaci.

Un nuovo farmaco viene sviluppato per svariate motivazioni: quando si hanno fenomeni di resistenza contro uno specifico farmaco già in commercio (resistenza batterica agli antibiotici), quando insorgono nuove patologie, quando gli effetti collaterali di un certo farmaco sono eccessivi; e quando vengono scoperti dei bersagli diversi all’interno delle cellule che possono essere considerati per disegnare dei nuovi farmaci.

Drugs working model

Il farmaco va a correggere direttamente, o fornisce i mezzi all’organismo per farlo, alcune funzioni fisiologiche alterate dovute a una patologia, riportandole agli stessi livelli di prima dell’insorgenza della patologia. Va, quindi, a ripristinare una funzione fisiologica o va a inibire una funzione che si è attivata e che porta degli scompensi o a introducendo una nuova funzione che va a correggere una funzione fisiologica alterata. Non tutti i farmaci, di conseguenza, agiscono nello stesso modo. Nel 90% dei casi tutto questo si realizza attraverso un legame a un bersaglio molecolare.

I processi fisiologici dell’organismo vengono regolati da tutta una serie di biomolecole (enzimi). Il farmaco va a regolare le funzioni delle biomolecole andando a legarsi a uno specifico bersaglio molecolare.

Processo di scoperta e sviluppo di farmaci antitumorali

Il primo step nel processo di scoperta e di sviluppo di un farmaco è l’identificazione di un target e la sua validazione come tale. Il target è una biomolecola che ha un’attività fisiologica correlata alla patologia d’interesse, può essere una proteina (recettori, proteine di trasporto, strutturali, enzimi), un acido nucleico, uno zucchero o un lipide.

Un concetto molto importante legato alla molecola di interesse è quello di essere “druggable”, ossia in grado di essere “agganciata” da un farmaco; in questo modo riesce a regolare la funzione fisiologica all’interno di un quadro patologico preciso.

Proteine come target farmacologici

Una proteina è una catena di amminoacidi (struttura primaria) legati tra di loro mediante legami peptidici, tra il gruppo amminico e quello carbossilico, andando a creare una direzionalità: il primo amminoacido della catena rappresenta l'N-terminale.

Queste catene possono organizzarsi in strutture secondarie (β-foglietto, β-turn, α-elica). La preferenza per una certa struttura secondaria è in parte legata alla composizione amminoacidica, alle caratteristiche chimico-fisiche: certi amminoacidi amano organizzarsi in α-elica &