Chimica farmaceutica e tossicologia II

Chimica farmaceutica e tossicologia II: anestetici generali

Gli anestetici generali sono una famiglia di composti che non sono farmaci, ma servono per indurre l’anestesia. Quando parliamo di anestetici generali si parla di anestesia totale che viene fatta quando vengono eseguiti degli interventi chirurgici.

Prima di usare gli anestetici generali, la chirurgia era una tecnica scarsamente sviluppata perché non si potevano fare degli interventi sul paziente a lungo termine. La percezione del dolore e lo stato di coscienza del paziente non permettevano di fare interventi chirurgici.

L’anestesia ha permesso di sviluppare in maniera rapidissima le operazioni di intervento chirurgiche. Inizialmente c’erano dei prodotti che potevano essere usati come anestetici analgesici come etanolo, hashish e oppio. Questi prodotti non portavano però ad avere un’importante perdita di coscienza.

La storia dell’anestesia risale a molti anni fa, a metà dell’800, in cui venne scoperto il protossido di azoto. Fu scoperto da un dentista americano che lo sperimentò su sé stesso facendosi togliere un dente da un collega. Al protossido di azoto seguì poi l’etere etilico e poi il ciclopropano che è stato però abbandonato per la sua elevata infiammabilità.

Gli anestetici sono delle sostanze che vanno a deprimere il SNC, sono dei deprimenti che causano la parziale o totale perdita della sensibilità dolorifica e si ha anche la perdita di coscienza. La persona sotto anestesia è addormentata. L’etanolo svolge la stessa funzione degli anestetici e segue tutte le varie fasi → è un deprimente del SNC, è collegato all’azione euforizzante che si manifesta quando una persona è in stato di ebrezza.

Il SNC, in cui si controlla tutta la sensazione dolorifica e lo stato di coscienza, viene gradualmente inibito dall’anestetico e dall’etanolo in funzione della dose utilizzata. Con l’aumentare della concentrazione di anestetico aumenta anche la depressione del SNC.

Stadi dell’anestesia

L’anestesia si può dividere in quattro stadi:

1. Analgesia → È una moderata depressione dei centri corticali quando l’anestetico arriva al SNC; superiori e dei centri talamici, l’azione si ha a livello dei neuroni corticali superiori. Questo primo stadio può essere adatto a degli interventi in cui non si ha un significativo rilassamento muscolare.
2. Delirio → È una fase in cui si va ad inibire i sistemi inibitori. Questa fase è caratterizzata dall’aumento della disinibizione dei centri inferiori ed è anche accompagnata da eccitazione e movimenti involontari e iperattività dei muscoli involontari, ci possono anche essere delle perdite urinarie. Deprimendo i neuroni inibitori si avrà un effetto eccitatore, tipo stato di ebrezza. Tutto ciò succede anche con l’etanolo. Un’altra cosa che si manifesta in questa fase è l’aumento del battito cardiaco, della pressione e della respirazione. Questa seconda fase deve essere evitata quando si induce l’anestesia.
3. Anestesia chirurgica → È lo stadio desiderato per poter effettuare l’intervento chirurgico, è diviso in 4 fasi, rappresentano l’incremento della depressione a livello del SNC:
   • Perdita dei riflessi spinali
   • Riduzione dei riflessi muscolari
   • Paralisi dei muscoli intercostali
   • Scomparsa del tono muscolare
4. Paralisi respiratoria e vasomotoria → È una fase indesiderata, va evitata. La respirazione deve essere mantenuta artificialmente.

I primi due stadi rappresentano il periodo di induzione e devono essere limitati nel tempo. In questa situazione si ha uno stato di incoscienza desiderato, non si ha più dolore. La muscolatura è meno rigida e si può intervenire meglio nell’operazione. In questo stadio la respirazione è regolare.

L’anestetico è una sostanza pericolosa che deve essere maneggiata con attenzione, deve durare poco in fase 1 e 2 e deve arrivare subito in fase 3 senza esagerare, altrimenti si arriva alla fase 4. Stessa cosa con l’etanolo → se si esagera con l’alcol si può arrivare al coma etilico.

Teorie sull’anestesia

Gli anestetici esercitano il loro effetto andando a inibire la trasmissione di segnali eccitatori a livello del SNC. Le cellule nervose sono collegate tra di loro attraverso delle sinapsi, a livello di queste si produce l’anestesia. L’anestesia può essere dovuta da vari sistemi:

• Inibizione delle vie eccitatorie → Uno di questi sistemi è l’inibizione del sistema glutaminergico, recettore e mediatore endogeno. I recettori possono essere di vario tipo, canale, accoppiati a proteine G… Es. recettore canale per il glutammato → ci si lega l’acido glutammico che è un amminoacido analogo all’acido aspartico, ha un CH2 in meno. È un recettore di tipo NMDA, l’agonista è l’N-metil-D-aspartato, una molecola esogena. Quando il glutammato si lega il recettore si attiva e porta all’apertura del canale ionico così si ha l’uscita di ioni potassio e l’entrata di ioni sodio e calcio. Il calcio determina una cascata di eventi, attivazione della calmodulina, sintesi dell’acido nitrico e NO, aumento della guanilato ciclasi e cGMP, che portano come ultimo risultato il rilascio di NO, un neuromediatore che agisce come messaggero neuronale dando luogo a segnali eccitatori di trasduzione del segnale. È un meccanismo eccitatorio che dipende dal glutammato e che viene inibito dalla ketamina. La glicina invece agisce in un sito allosterico.
• Potenziamento dell’attività inibitoria → Potenziamento del sistema GABAergico. Il segnale elettrico si propaga attraverso delle variazioni significative del potenziale di membrana. Il potenziale di riposo è -70mV, quando arriva il segnale la membrana si depolarizza, movimento sodio all’interno, e si forma un potenziale d’azione di ioni +40mV, che permette la propagazione dello stimolo. Successivamente si ha una fase di ripolarizzazione → si chiudono i canali al sodio e si aprono quelli al potassio, -70mV. La conduzione è saltatoria per la presenza dei nodi di Ranvier, per questo è così rapida la trasmissione. Il recettore è un canale ionico e il ligando è il GABA, acido butirrico con legato un gruppo amminico in posizione gamma. Quando il GABA si lega attiva il canale e si ha l’apertura dei canali al cloro, il cloro entra e si ha una iperpolarizzazione della membrana così ho un effetto inibitore, è più difficile depolarizzare la membrana al valore soglia per il potenziale d’azione. Molecole che agiscono come il GABA danno effetto anestetico → benzodiazepine e barbiturici, le benzodiazepine si legano su un sito allosterico perciò non possono dare blocco respiratorio. Anestesia dovuta all’azione sulle sinapsi inibitore delle cellule piramidali.
• Attivazione delle proteine G che regolano l’attività dei neuroni del locus ceruleus, inibitori → la proteina G è una proteina che quando il recettore viene attivato dai suoi mediatori, recettori della morfina, mi, e recettore alfa-2-adrenergico, porta ad una modifica conformazionale della proteina stessa con attivazione di un segnale eccitatorio o inibitorio. Nel caso dell’anestesia si ha l’apertura del canale al potassio con sua conseguente uscita. Avrò quindi una iperpolarizzazione.

Tipologie di anestetici generali

Gli anestetici generali possono essere di due tipologie:

• Sostanze somministrabili per via inalatoria → gassosi o volatili. Ci sono delle macchine/maschere. Quando si respira si arriva agli alveoli polmonari che sono in intimo contatto con i vasi sanguigni e quindi con il sangue che permette di avere l’effetto anestetico a livello del SNC. Passerà in maniera massiva quando raggiungerà la saturazione. La solubilità nel sangue diventa un fattore determinante → tanto maggiore è la solubilità dell’anestetico nel sangue tanto più tardi si raggiungerà la concentrazione necessaria per avere un effetto.
• Sostanze somministrabili per via endovenosa → come i barbiturici, poveri, sostanze solide.

La durata dell’anestesia, il tempo di risveglio e le modalità di risveglio dipendono dalla solubilità nel sangue del farmaco che viene eliminato attraverso i polmoni.

Anestetici volatili

Gli anestetici volatili possono avere una loro tossicità perché vengono metabolizzati soprattutto quelli più vecchi come il forano.

La ketamina ha preso la strada del mercato illecito perché viene usata come sostanza stupefacente. È stata usata per anni per animali di grossa stazza. Ha la caratteristica di non creare troppo rilassamento a livello della muscolatura → così l’animale non si affloscia e non esonda, continua ad essere usata per animali come i cavalli. È un anestetico solido a breve durata d’azione, viene somministrato per via endovenosa e raggiunge il massimo livello plasmatico in 1’. L’azione anestetica sembra dovuta al blocco degli effetti del glutammato e può causare incubi e allucinazioni antagonizzabili con benzodiazepine. Ad oggi è usata come stupefacente, è una sostanza che riduce i segnali eccitatori a livello centrale e può portare a perdita di coscienza. Viene usato come stupefacente perché ha anche la fase eccitatoria, ma è pericolosa perché si può arrivare all’effetto anestetico e al blocco respiratorio.

Il propofol, che ha una struttura lipofila, è una molecola con un’azione rapida, viene iniettata e usata come anestetico per via endovenosa. Come meccanismo d’azione agisce potenziando l’attività inibitoria del GABA. Il sito d’azione su cui si lega è diverso da quello su cui si legano le benzodiazepine. Può essere associata con gli anestetici volatili.

Protossido di azoto, N₂O → gas esilarante, non è in grado di produrre anestesia se somministrato da solo, non raggiunge la concentrazione necessaria a determinare l’effetto.

Etere etilico → troppo infiammabile.

Cloroformio → ha una tossicità significativa, oggi è usato come solvente.

Metabolismo anestetici volatili

Sono caratterizzati da avere strutture eteree o alifatici non eterei con fluoro, bromo o cloro. A seconda dell’alogeno presente hanno caratteristiche diverse, il bromo viene più metabolizzato, il fluoro meno, dipende dalla loro elettronegatività, bromo miglior gruppo uscente.

Il metabolismo avviene a livello epatico ed è catalizzato dal citocromo P450.

Desflurano, enflurano, isoflurano sono migliori rispetto ad alotano, ottimizzano la funzione.

L’enflurano è un metiletere, è volatile e ha caratteristiche analoghe all’alotano in tempo di esecuzione, ma viene metabolizzato meno. Non ha un bromo, ha solo 1 cloro e 5 fluori.

L’isoflurano è l’isomero dell’enflurano. Ha effetti collaterali minori per questo è considerato migliore. È metabolizzato pochissimo e agisce sui canali del glutammato.

Il desflurano è un agente volatile che ha solubilità limitata e quindi ha azione rapida. Viene metabolizzato ancora meno dell’isoflurano. Non ha né cloro né bromo.

Possono andare ad agire anche sul sistema GABA. Azione mista, hanno effetto importante dal punto di vista anestetico. Es. alotano, storicamente è stato uno dei primi utilizzati. È un liquido trasparente altamente volatile che si usa anche in miscela con aria e ossigeno. Ha il vantaggio di instaurare una rapida anestesia, il problema è che può dar luogo ad un metabolismo non ottimale e creare tossicità, agiscono come antagonisti del glutammato nei recettori NMDA. Può subire due vie:

• In condizioni di normossia, con normale concentrazione di ossigeno → si forma il trifluoroacetilcloruro.
• In condizioni di anossia, assenza di ossigeno → meccanismo di tipo radicalico, si forma il CFCHCl ·

I due metaboliti citati sono quelli che causano tossicità, epatotossicità.

La tossicità può essere di tipo:

• Epatotossicità
• Nefrotossicità, formazione di metaboliti inorganici fluorurati
• Ipertermia maligna, complicanza causata da idrocarburi fluorurati, rapido aumento della temperatura corporea → reazione ipermetabolica che causa un consumo massivo di ossigeno e ciò può portare anche al decesso. Esiste un farmaco, il dandrolene, che si utilizza in questo caso, è un miorilassante che riduce gli effetti di questa tossicità.

Quando si induce l’anestesia prima si fa una medicazione preanestetica → si somministrano sostanze che favoriscono le condizioni per un’azione ottimale dell’anestetico. Si somministrano analgesici narcotici, sedativi, anticolinergici, miorilassanti, tranquillanti fenotiazinici.

Gli analgesici narcotici diminuiscono la sensibilità dolorifica.

Gli ansiolitici producono sedazione.

Gli anticolinergici diminuiscono gli effetti cardiovascolari di origine parasimpatica.

I miorilassanti diminuiscono il tono del complesso muscolare.

Gli alfa2-agonisti producono sedazione.

Anestetici locali

Sono farmaci che si possono vendere in farmacia, sono usati per interventi chirurgici di minore importanza. Si ritrovano in pomate e preparati per uso topico.

Bloccano la trasmissione della sensazione dolorosa attraverso l’inibizione reversibile della conducibilità dei nervi. Azione sulle fibre che trasmettono il segnale della sensazione dolorifica, gli altri agiscono sulle cellule.

Non danno perdita di conoscenza → non ci sono rischi legati al SNC.

La cocaina, e sostanze simili, ha due azioni: un’azione anestetica dovuta a un meccanismo che riguarda la trasmissione del segnale e un’azione a livello della gratificazione a livello del SNC. È stata la prima sostanza di cui si scoprirono le caratteristiche anestetiche.

Molte droghe, come la cocaina, sono farmaci falliti, hanno un’azione troppo forte e sono pericolosi.

Amerigo Vespucci descrisse la masticazione delle foglie di coca e gli effetti di benessere che se ne ricavavano. Anche la saliva che derivava dall’assunzione di questa serviva per lenire i dolori. Nel 1884 un oftalmologo la usò con successo per un intervento chirurgico. Mantegazza descrisse gli effetti farmacologici della cocaina e da lì nacque una enfatizzazione delle sue capacità → Freud la considerava un toccasana per malattie come la depressione. Fu realizzato un vino a base di cocaina ed è legata anche alla storia della coca-cola.

Presto si accorsero della tossicità della cocaina e la sua percezione cambia, diventa una sostanza altamente pericolosa. Fino a 20-21 anni il cervello è in fase di maturazione; perciò, sostanze che agiscono a livello del cervello sono più pericolose prima di quell’età.

La cocaina ha effetti psicostimolanti → porta sensazioni positive all’inizio, ma quando smetti di prenderla cadi in una situazione opposta, per questo dà dipendenza. Provoca anche vasocostrizione, può portare a infarto del cuore, ictus o emorragia cerebrale e quindi portare a morte.

Gli anestetici locali hanno un’azione legata alla riduzione dell’eccitabilità delle cellule, dovuta alla modifica del movimento degli ioni sodio attraverso la membrana. Se gli anestetici arrivano anche in altre regioni che hanno questa trasmissione, dove però non serve l’anestesia, si possono avere conseguenze non volute, la cocaina ha un’azione diversa. Oppure hanno un’azione aspecifica sulla struttura della membrana, altera la struttura e crea un impedimento nell’entrata dello ione. Sembra che l’azione sul canale del sodio possa avere due meccanismi:

• Inibizione tonica → legame dell’anestetico locale sul canale chiuso e inattivo, situazione di riposo.
• Inibizione fasica → legame dell’anestetico locale sul canale aperto e attivo.

Cercarono di bloccare le azioni psicostimolanti della cocaina per avere solo l’azione anestetica. Il sistema che regola e su cui agiscono le sostanze d’abuso, morfina, eroina, metanfetamine, THC ecc., è il sistema limbico, l’area della nostra gratificazione. La dopamina è l’ultimo mediatore che produce la sensazione di gratificazione dovuta a stimoli esterni. La cocaina agisce a livello del neurone incrementando i livelli di dopamina riducendo la sua ricaptazione a livello sinaptico e si ha quindi una maggiore concentrazione di dopamina presente e per un tempo maggiore.

Hanno cercato di modificare la struttura della cocaina in modo da limitare gli effetti sulla dopamina e lasciare solo quelli anestetici. La cocaina ha una struttura divisibile in 3 parti: la tropina, il gruppo base è il tropano senza metile nortropano, senza l’ossidrile, il gruppo benzoile e il gruppo carbometossilico.

Andarono a idrolizzare la struttura così da ottenere: l’acido benzoico, l’ecgoina, tropano con ossidrile con il gruppo carbossilico in posizione 2, e il metanolo e testarono le tre parti per vedere se avessero effetto anestetico. Scoprirono che la semplificazione era troppo, la benzoiltropina, senza il gruppo carbossimetossilico, aveva effetti anestetici senza indurre dipendenza, diventa il prototipo per creare anestetici locali. Si arriva alla procaina semplificando ancora la struttura e questo è il primo anestetico usato molto. Mantiene la struttura dell’acido benzoico con legato in para un gruppo amminico, la struttura della tropina è stata semplificata, non c’è più la struttura ciclica, rimane la struttura etilica. Si mantiene però la struttura esterea. Subisce un metabolismo importante.

Sono solitamente associati a vasocostrittori così che non possa esserci dispersione quando