Biochimica delle malattie metaboliche

BIOCHIMICA DELLE MALATTIE METABOLICHE

Biochimica = chimica che studia le reazioni che avvengono negli organismi viventi; in particolare,

di che molecole siamo fatti, come queste molecole si trasformano nell’organismo e qual è la

funzione di queste trasformazioni:

Biochimica strutturale

• Biochimica metabolica

• Biochimica funzionale

•

Chimica biologica caratterizzata da un’estrema velocità delle reazioni grazie alla presenza di

à

catalizzatori biologici che abbassano l’energia di attivazione, aumentando così la velocità di

reazione

Catalizzatori biologici enzimi proteine

à à 9 12

In presenza di enzimi, la velocità di reazione aumenta di un fattore che varia da 10 a 10

(aumenta di circa un miliardo di volte)

Affinché́ l’organismo possa funzionare deve riportare materia dall’esterno così da sopperire alle

perdite, quindi bisogna nutrirsi, ossia introdurre quella quantità di alimenti necessaria a far

avvenire le reazioni biochimiche.

Quando facciamo un pasto una grossa parte dell’energia è rappresentata da carboidrati, in

particolare amido, ossia la principale molecola che i vegetali usano come scorta energetica.

La glicemia è la concentrazione di glucosio nel sangue: durante la digestione l’amido viene

iperglicemia

trasformato in glucosio che passa in circolo e aumenta la glicemia, si ha quindi una

postprandiale e la prima conseguenza è il rilascio di insulina. La nutrizione è importante per il

mantenimento dell’omeostasi e se ci si discosta si avranno una serie di problemi.

Nell’organismo le vie metaboliche (cioè le sequenze di reazioni chimiche che trasformano le

molecole) non funzionano tutte alla stessa velocità.

La loro velocità cambia in base ai bisogni energetici della cellula e alla quantità di nutrienti

à

disponibili, come il glucosio.

Quando si verifica una diminuzione della glicemia (cioè una tendenza verso Ipoglicemia),

l’organismo deve risparmiare glucosio, per questo motivo alcune vie metaboliche che

consumano glucosio rallentano.

Come si regola la velocità delle vie metaboliche?

Ogni via metabolica è composta da più reazioni chimiche consecutive, e ciascuna reazione è

controllata da uno specifico enzima. Per regolare la velocità dell’intera via metabolica,

l’organismo modifica l’attività di questi enzimi: se un enzima lavora più velocemente la via

accelera, se lavora più lentamente la via rallenta.

Un esempio è l’enzima Fosfofruttochinasi-1, che controlla un passaggio chiave della Glicolisi (la

via che utilizza il glucosio per produrre energia).

Quando il glucosio è abbondante: la fosfofruttochinasi viene attivata la glicolisi

→

• aumenta il glucosio viene utilizzato per produrre energia

→

Quando la glicemia diminuisce, l’attività di questo enzima viene ridotta la glicolisi

→

• rallenta il glucosio viene conservato per organi fondamentali, soprattutto il cervello

→

La glicemia varia: i suoi livelli si alzano in prossimità dei pasti e si abbassano in condizioni di

digiuno, è importante specificare che la concentrazione di glucosio nel sangue NON va mai a zero.

Concentrazione standard glicemia a digiuno = 80mg/dl di glucosio nel sangue

Quando la glicemia scende sotto circa 50 mg/dl, si entra in una condizione chiamata Ipoglicemia:

in questa condizione il corpo, e soprattutto il cervello, non ricevono abbastanza glucosio, che è

®

la principale fonte di energia per le cellule. Se nel sangue c’è una bassa concentrazione di

glucosio, l’organismo comincia a manifestare diversi sintomi come: debolezza e stanchezza

improvvisa, tremori, sudorazione fredda, capogiri, scarsa concentrazione, sensazione di fame

intensa

Un organismo vivente è un sistema aperto: scambia materia ed energia con l’esterno

Un sistema di questo tipo ha la tendenza naturale ad evolvere verso uno stato di disordine à

bisogna rinnovare continuamente la presenza di aa per produrre le proteine: la nutrizione apporta

cibi ricchi di molecole complesse che contengono amminoacidi essenziali

Esempio: emoglobina trasporta O nel sangue

à 2

L’emoglobina è una proteina presente all’interno dei globuli rossi, che hanno un’emivita

relativamente breve, perdiamo circa 8/9 g di emoglobina, per questo motivo è necessario

introdurre tutti gli alimenti necessari con l’alimentazione.

METABOLISMO

Il metabolismo è un insieme di reazioni che coinvolgono le molecole organiche.

È formato da ANABOLISMO (trasforma molecole semplici in complesse, usando energia ATP

Acidi grassi + glicerolo trigliceridi, Glucosio glicogeno (glicogenosintesi), Aminoacidi

→ → →

®

proteine, Acetil-CoA acidi grassi (lipogenesi) Queste vie sono favorite dall'insulina, cioè

→

nello stato alimentato) e CATABOLISMO (demolisce le molecole e libera energia come

Trigliceridi acidi grassi + glicerolo (lipolisi), Glicogeno glucosio (glicogenolisi), Proteine

→ →

aminoacidi (proteolisi)).

→

L’ ossidazione delle molecole consente di liberare energia

Catabolismo Anabolismo

Demolisce Costruisce

Ossidazione Riduzione

Produce ATP Consuma ATP

Produce NADH/FADH₂ Consuma NADPH

Digiuno Stato alimentato

L’introduzione di cibo è a cadenza regolare, abbiamo sempre bisogno di substrati per produrre

ATP, se sono a digiuno nel sangue ho meno substrati, ho quindi bisogno di scorte energetiche per

permettermi di sintetizzare molecole in momenti di scarsità energetica. La maggior parte dei

viventi si alimenta per sopravvivere Cosa significa sopravvivere?

à

Gli alimenti apportano le sostanze nutrienti che sono i substrati per reazioni, alcune delle quali

producono energia necessaria per mantenere ordine e attività delle strutture cellulari, altre

interessano molecole coinvolte nell’omeostasi, altre reazioni sono coinvolte nel turnover

fisiologico di molecole (come proteine), di cellule (come globuli rossi).

L’energia che si genera nelle reazioni è necessaria quindi per il lavoro biosintetico.

Metabolismo energetico o ossidativo: noi rompiamo molecole per trarre energia mediante

à

REDOX*, in cui l’ossigeno è accettore finale di elettroni.

Queste reazioni si chiamano combustioni e sono esoergoniche, cioè liberano energia e mettono a

disposizione energia.

La combustione di metano libera energia dissipata in calore, mentre nel metabolismo abbiamo

reazioni successive che permettono la rottura delle molecole fino ad arrivare al trasporto di

elettroni nei mitocondri con produzione di ATP come pacchetto di energia.

La catena respiratoria è quel sistema che accoppia un flusso di elettroni con la sintesi di ATP

(fosforilazione ossidativa), poiché sia possibile usare l’energia per la sintesi di ATP ci deve essere

la possibilità che si crei un gradiente di protoni a livello della membrana mitocondriale interna ed

è quindi necessario che ci sia un accoppiamento.

• Lavoro anabolico: si utilizzano molecole plastiche (es AA, i quali possono essere anche

nutrienti energetici) per fare biosintesi di molecole strutturali (fosfolipidi), funzionali

®

(enzimi) usando energiaa

• Lavoro catabolico: è importante sottolineare che non mangiamo energia, ma ci nutriamo

di molecole che fungono da substrati per rompere i legami chimici che liberano energia.

Substrati sono le proteine, carboidrati, lipidi... ma ci sono eccezioni: ad esempio, il

colesterolo, pur essendo un grasso, non possiamo utilizzarlo per produrre energia; quindi,

se per qualunque motivo abbiamo un eccesso di colesterolo nell’organismo abbiamo

difficoltà ad eliminarlo

Motore energetico idrolisi di ATP

à

La rottura del legame di ATP ha un alto valore energetico, vengono liberate circa 7,3kcal/mol

(30,5kj/mol)

Questa è la variazione standard di energia libera (∆G) per la reazione: ATP + H O ADP + Pi

à

2

La sintesi di ATP avviene continuamente nel nostro corpo.

Come si produce l’ATP a partire da ciò che mangiamo?

Attraverso le reazioni redox o di combustione: reazione che consentono di liberare una grande

à

quantità di energia

Da cosa l’organismo ricava energia?

L’organismo può ottenere energia da diverse molecole presenti negli alimenti o nei tessuti.

1. Carboidrati

Glucosio: principale fonte energetica immediatamente utilizzabile dalle cellule

• Amido: polisaccaride presente negli alimenti vegetali (es. cereali, patate), durante la

• digestione viene idrolizzato a glucosio, che poi può essere utilizzato per produrre energia

2. Lipidi

Trigliceridi: rappresentano una importante riserva energetica, vengono idrolizzati

• in acidi grassi e glicerolo, che possono essere ossidati per produrre energia

N.B. Colesterolo: non può essere utilizzato per la produzione di energia, svolge funzioni

• strutturali (membrane cellulari) e di precursore di molecole come ormoni steroidei,

vitamina D e acidi biliari

3. Proteine / Amminoacidi

Gli amminoacidi possono essere utilizzati per produrre energia solo quando sono in

• eccesso rispetto al fabbisogno plastico e funzionale

Per poter essere utilizzati a scopo energetico è necessario rimuovere il gruppo amminico

• (azoto) tramite processi di deaminazione, con successiva eliminazione dell’azoto sotto

forma di urea

LAVORO ELETTROCHIMICO/IONICO: ben il 40% dell’ATP viene utilizzato per mantenere la

funzione delle pompe ioniche che mantengono i gradienti ionici, senza pompe le concentrazioni

ioniche andrebbero all’equilibrio, ma noi sappiamo che sodio deve stare all’esterno e Potassio K

all’interno della cellula.

+

Pompa Na/K : si crea un gradiente di concentrazione tramite l’idrolisi di ATP

à

I gradienti sono fondamentali per tutti i trasporti facilitati di molecole (es. glucosio) all’interno e

all’esterno delle cellule, questo coinvolge anche ad esempio la trasmissione nervosa e la

contrazione muscolare.

LAVORO BIOSINTETICO: se si “smonta” l’emoglobina perché un globulo rosso viene degradato,

bisogna sintetizzare nuova emoglobina tramite la formazione di nuovi legami chimici di tipo

covalente con l’utilizzo di energia è necessario sintetizzare nuovamente le proteine che

à

“perdiamo” tutti i giorni

LAVORO MECCANICO: l’idrolisi di ATP è utilizzata come fonte di energia anche per contrarre il

sarcomero, unità funzionale del muscolo, e compiere del lavoro meccanico muscolare, perché́ la

miosina è una ATPasi viene consumata ATP: molecola in grado di liberare una grande quantità

à

di energia, utilizzata per far sì che una reazione non spontanea avvenga ATP necessaria a

à

compiere lavoro e mantenere l’ordine del sistema biologico

Dopo un pasto vengono liberati degli ormoni:

• ®

INSULINA rilasciata dopo aver mangiato, con alto glucosio in circolo. Con una dieta

bilanciata, in ogni pasto abbiamo sempre delle calorie assunte come carboidrati (tra il 40 e

60%)® aumenta la concentrazione di glucosio® PICCO POST GLICEMICO POSTGRANDIALE.

® ATTIVATE VIE METABOLICHE che mi consentono di generare energia, sintetizzare

molecole di scorta come il glicogeno a livello epatico e muscolare.

RISERVE ENERGETICHE

L’ATP viene consumata continuamente dai tessuti, ma l’utilizzo può cambiare in base allo stato

metabolico, ad esempio se il muscolo è a riposo oppure se è sotto sforzo come durante attività

fisica. Teoricamente, se il corpo ha un continuo bisogno di energia, io dovrei mangiare

continuamente, ma questo non accade. Semplicemente abbiamo scorte di energia.

Subito dopo un pasto si utilizza subito energia, ma buona parte viene immagazzinata sotto forma

di anabolismo di molecole:

- IL GLICOGENO sintetizzato nel fegato e nel muscolo, la quantità massima di glicogeno nel

fegato è del 10% del peso del fegato quindi circa 200g® quindi 800 kcal (200 g x 4kcal).

Ma 800 kcal di glicogeno scorta nel fegato sono tante o poche?

Sono poche, perché ragionando su qual è /quant’è il mio fabbisogno energetico quotidiano (come?

equazione di browen M =16.18 x VO2 (velocità di consumo ossigeno) + 5.02 X vCO2 (velocità di

produzione CO2)+ 5.88 x N (quantità di N eliminato)

Tra poco vedremo il consumo quotidiano di energia e capiremo come 800 kcal siano abbastanza

poche. Il glicogeno nel fegato è importante perché il glucosio liberato può essere liberato nel

sangue e utilizzato da qualunque tessuto ne abbia bisogno.

Il consumo quotidiano di energia è data da:

METABOLSIMO BASALE= energia minima che consumo® consumo energetico di un

o soggetto dopo 12/14 ore di digiuno mentalmente e fisicamente a riposo. Gli organi

che influenzano più il metabolismo basale sono fegato, cervello, cuore e reni (solo il

6% del peso corporeo) circa il 60/70% del MB, invece la massa muscolare circa il 20%

del MB

TERMOGENESI® consumo energetico oltre il metabolismo basale dovuto a fattori

o diversi dell’attività muscolare. Ha un dispendio totale energetico del 5/ 10%. È poco

rilevante per il consumo quotidiano di energia

ATTIVITA FISICA® influenza il 30% del MB, non coincide sempre con attività sportiva,

o anche attività lavorative (minatore)

Quello che influenza di più il consumo quotidiano è il METABOLSIMO BASALE.

Su un individuo medio (adulto, quindi con crescita finita, genere non definito, che non fa attività

fisica, con una composizione corporea media 70 kg con 10/15 kg di tessuto adiposo) consuma 24

kcal al giorno per peso corporeo= 1500 kcal di MB, se è una persona che fa attività fisica

®

aggiungiamo 30%, per termogenesi il 10% quindi circa un 2000 kcal

Ritornando alla domanda: 800kcal di glicogeno di scorta sono tante o poche? Sono poche

Ho anche altre scorte che non sono fatte solo da glicogeno, se ho un surplus di glucosio ci sono

diverse vie che possiamo attivare oltre alla GLICOGENO SINTESI ®

PER SINTETIZZARE I LIPIDI, l’organismo produce soprattutto trigliceridi significa che il

corpo trasforma l'energia in eccesso (derivante dagli alimenti) in trigliceridi, che sono la

principale forma di deposito dei grassi. L’ADIPOCITA è una cellula, specializzata nell’accumulo

®

dei trigliceridi quindi una volta sintetizzati i trigliceridi vengono immagazzinati negli

adipociti determinando un aumento del peso corporeo.

La capacità di accumulo è molto elevata e, dal punto di vista biologico, questo meccanismo è

fondamentale per la sopravvivenza durante periodi di digiuno prolungato o carestia. Tuttavia,

nella società moderna, caratterizzata da un facile accesso al cibo, questo sistema può favorire

l’insorgenza dell’obesità. È necessario avere un peso corporeo ottimale per garantire lo stato di

salute, sia l’eccesso che il difetto di peso possono portare a maggiore probabilità di malattie.

®

Circa 10 kg di tessuto adiposo sono circa 8,5 kg di trigliceridi che quindi sono 76500 kcal è una

quantità di energia molto maggiore di quella data dal glicogeno. SONO SCORTE ENERGETICHE

In condizioni di ipoglicemia o digiuno, questi trigliceridi vengono degradati per produrre energia.

Tuttavia, l’elevata disponibilità di cibo nella vita quotidiana favorisce spesso un introito calorico

eccessivo, aumentando la diffusione dell’obesità.

® L’obesità rappresenta oggi un importante problema sanitario globale, soprattutto per

l’aumento dei casi in età infantile. Pur non essendo considerata una malattia in sé, costituisce un

importante fattore di rischio per numerose patologie, tra cui il diabete mellito di tipo II,

prevenibile in molti casi attraverso una corretta alimentazione e uno stile di vita equilibrato.

® Per contrastare l’aumento eccessivo del peso corporeo è necessario agire sul bilancio

energetico, aumentando il consumo energetico quotidiano oppure riducendo l’introito

calorico.

La sintesi dei trigliceridi avviene principalmente in condizioni di IPERGLICEMIA. In queste

situazioni il pancreas secerne insulina, ormone che favorisce l’ingresso del glucosio nelle cellule e

stimola la sintesi e l’accumulo dei trigliceridi nel tessuto adiposo ( GLICEROLO + 3 ACIDI GRASSI).

® Quindi, essendo che sia il glicerolo sia gli acidi grassi possono derivare dal glucosio in

®

eccesso mangiare più carboidrati del necessario può portare all'accumulo di grasso corporeo:

l'organismo converte l'energia in eccesso in trigliceridi da conservare come riserva.

Oltre al GLICOGENO EPATICO, abbiamo anche GLICOGENO MUSCOLARE, tuttavia può essere

idrolizzato e utilizzato come glucosio solo dal muscolo stesso.

Il tessuto adiposo, invece, costituisce la principale riserva energetica dell’organismo: 15 kg di

tessuto adiposo, che contiene poca acqua e gran parte trigliceridi (10 kg = 10.000 g x 9 kcal = 90

mila kcal di scorte).

® Qualunque surplus calorico, che derivi da carboidrati o proteine, viene immagazzinato come

trigliceridi, perché le vie metaboliche sono tutte collegate e si incontrano. Non c’è solo la via di

degradazione del glucosio in glicogeno, ma anche da glucosio a trigliceridi.

Anche le proteine hanno contenuto energetico (4 kcal/g) e sono utilizzate principalmente in

digiuno, perché il cervello vive di glucosio. Dagli AA posso ottenere scheletri carboniosi che

entrano nella gluconeogenesi, processo anabolico per produrre glucosio a partire da diverse

molecole, come AA.

REAZIONI DI SMALTIMENTO

È necessario avere vie che portino allo smaltimento dei rifiuti di molecole pericolose derivanti

dal m